胡椒科胡椒属植物胡椒(Piper nigrum L)在我国广泛分布且资源丰富。胡椒属植物中的化学成分生物碱和木脂素具有多种药理活性，具有很高的开发价值。近年来的研究证实，胡椒碱及其衍生物具有多种生物活性，如降血脂、抗氧化、抑制胆结石形成、抗惊厥和抗肿瘤等作用。胡椒基酸是一种重要的中间体，可用于合成抗菌药物、心血管药物和抗癌药物，还可用于香料、染料和特种纺织品的生产。2,2-二氟胡椒酸甲酯是胡椒酸的二氟代衍生物，其制备具有重要意义。
胡椒酸及其衍生物的经典合成方法是以黄樟素为原料，经过碱性双键转位得到异黄樟素，再经臭氧或重铬酸钾氧化得到胡椒醛，最后经高锰酸钾氧化得到胡椒酸。然而，这种方法的反应条件苛刻，总收率低，成本较高。本文提出了一种简化工艺、降低成本的制备方法，即以黄樟素为原料，经催化氢化得到二氢黄樟素，再经高锰酸钾氧化制得胡椒酸。该方法的收率可达90%。此外，还可以以2,2-二氟黄樟素为起始物料，经过氢化、氧化和酯化反应制备目标化合物2,2-二氟胡椒酸甲酯。
图1 2,2-二氟胡椒酸甲酯合成反应式
2,2-二氟二氢黄樟素的合成：
将黄樟素、无水乙醇和5%Pd/C催化剂加入500ml压力釜中。置换空气后，加压至1.0MPa，反应约1小时后停止通氢，过滤并回收催化剂。蒸发溶剂，进行分馏，收集111～113℃/2.0kPa的馏分，得到无色液体2,2-二氟二氢黄樟素。
2,2-二氟胡椒基酸的合成：
将2,2-二氟二氢黄樟素加入500ml三口瓶中，加热至80℃并在磁力搅拌下滴加高锰酸钾水溶液(32g/400ml)，滴加时间约为1小时，保温搅拌1小时。加入10%氢氧化钾使溶液呈碱性，然后在热态下过滤。冷却后，进行过滤、酸化、再过滤和干燥，得到白色固体2,2-二氟胡椒基酸。
2,2-二氟胡椒酸甲酯的合成：
在250ml反应瓶中加入2,2-二氟胡椒基酸和100ml甲醇，升温至45℃，开始通入干燥的氯化氢气体，反应4小时后减压回收甲醇。将残余物用100ml二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到19.2g油状物，冷凝成2,2-二氟胡椒酸甲酯。
[1] US 2007191428A1
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