3-氨基-4-甲基吡啶是一种在医药、农药和兽药合成和研发中广泛应用的重要医药化工中间体。它具有高的应用价值和市场价值。
奈韦拉平是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，由德国Boehringer Ingelheim公司研发。它通过直接作用于逆转录酶的催化位点附近结合，抑制逆转录酶的活性，从而抑制HIV的复制。托法替尼是一种治疗类风湿关节炎的药物，由美国辉瑞制药公司开发。它被用于治疗对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者。而3-氨基-4-甲基吡啶是制备奈韦拉平和托法替尼的重要中间体。
在高压反应釜中，按顺序加入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶57g(0.4mol)，醋酸钠33g(0.4mol)，甲醇400mL，5％钯炭(含水率54.13％)0.95g。封釜后，用高纯氢气换气釜中的空气，保持压力在0.4MPa，加热搅拌，控制温度在60℃，反应8小时。当压力小于0.15MPa时，需要补充氢气。反应完成后，冷却到室温，开釜，抽滤，得到灰色固体。回收钯碳后，减压脱溶滤液，加入100mL水溶解，溶液呈橙黄色或浅黄绿色。用30％氢氧化钾溶液调节溶液的pH值为碱性，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后过滤，减压脱溶，得到淡黄色固体3-氨基-4-甲基吡啶41.1g，产率为97.6％，纯度为99.1％。
步骤1：制备4-甲基-3-硝基吡啶
将10.6克(0.1摩尔)3-氯巴豆醛、50克二氯甲烷、12.0克(0.2摩尔)硝基甲烷和0.4克DBU加入带有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中。在40-45℃下搅拌反应3小时，反应完成后进行气相检测。然后加入23.5克(0.2摩尔)N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，升温至100-105℃继续搅拌反应4小时，同时蒸出回收二氯甲烷和过量的硝基甲烷，反应完成后冷却至30℃。加入40.0克15％氨甲醇溶液，继续在45-50℃下搅拌反应4小时。通过减压蒸馏回收甲醇后，冷却至20℃，加入100克水和50克二氯甲烷，分层后用二氯甲烷萃取水层3次，每次用20克二氯甲烷。合并有机相，经无水硫酸钠干燥3小时后过滤，蒸馏滤液回收溶剂，得到12.8克粘稠液体4-甲基-3-硝基吡啶，收率为92.8％，气相纯度为99.9％。
步骤2：制备3-氨基-4-甲基吡啶
将13.8克(0.1摩尔)4-甲基-3-硝基吡啶、80克甲醇和0.07克5％钯碳加入250毫升不锈钢压力釜中。经过3次氮气置换后，充氢气压力至0.2-0.3MPa，进行50-55℃的催化加氢反应4小时。加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，蒸馏回收溶剂。剩余物用30克甲基叔丁醚重结晶，得到10.6克类白色固体3-氨基-4-甲基吡啶，收率为98.5％，气相纯度为99.9％。
产物的核磁数据如下：1HNMR(CDCl3,δ,ppm):8.52(s,1H),8.22(d,1H),7.28(m,1H),4.1(b,2H),2.31(s,3H)
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110239922.4 一种制备3-氨基-4-甲基吡啶的方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201810023740.5 一种低成本3-氨基-4-甲基吡啶的简便制备方法【公开】/一种3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法【授权】
1
