引言：
研究3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的遗传毒性对于评估其安全性和应用前景至关重要。这种化合物的潜在遗传毒性影响不仅关系到其在医药的使用，也对环境和人类健康构成重要考量。
简介：
3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，英文名称：Methyl 3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylate，CAS：85006-31-1，分子式：C7H9NO2S，外观与性状：少许黄色至灰白色晶体粉末，密度：1.264 g/cm3，沸点：318.6℃ at 760 mmHg，熔点：85-88 ℃(lit.)，闪点：>100℃。3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯是局麻药物阿替卡因的重要中间体。以巯基乙酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯为起始原料，经环合、羰基氨基化得到目标产物。3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的结构如下：
背景：
噻吩衍生物是一类广泛用于药品、农用化学品或染料等产品的化合物，是值得关注的化学品。事实上，噻吩环通常被认为是一种结构部分，可能与对人类的毒性作用有关。研究主要关注 3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（1）的遗传毒性/致突变和致癌潜力，它是阿替卡因局麻药（4）的前体，属于欧洲 REACH（化学品注册、评估、授权和限制）立法的范围。
毒性研究：
为了辨别一些结构-毒性关系，Alban Lepailleur等人还研究了两种相关的化合物，即 3-氨基 4-甲基噻吩（2 和 2-乙酰基 4-氯噻吩（3）。
研究评估了噻吩衍生物的遗传毒性/致突变性和致癌性，旨在概述结构-毒性关系。噻吩衍生物是一类具有广泛工业应用的化合物，重点研究了阿替卡因麻醉剂（Septanest®，4）的 3-氨基噻吩前体及其结构类似物。2-乙酰基 4-氯噻吩 (3) 的致突变性、遗传毒性和致癌性明显为阴性。相比之下，3-氨基-4-甲基噻吩 (2) 显示出致癌性，并且在所用的实验条件下表现出非遗传毒性致癌物的特征。甲基 3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸酯 (1) 是麻醉剂阿替卡因的前体，同样无遗传毒性，但细胞转化频率活性较低，结果接近致癌潜力的显著性极限。噻吩环中硫原子的 α 位上存在羧酸基团，这可能与化合物 1 在 SHE 细胞转化试验中的活性低于化合物 2 有关。通过对细胞色素 P450 介导代谢的可能位点进行计算机预测，可以假设 3-氨基 4-甲基噻吩 (2) 的致癌潜力与噻吩环的磺化氧化有关。硫原子 α 位上的吸电子基团降低了氨基噻吩环发生 S 氧化的概率，就像化合物 1 中的情况一样。这些结果提醒我们，噻吩环上的氨基取代基具有致癌性，尽管没有发现致癌性，即使在敏感的沙门氏菌突变菌株中也是如此。这项研究清楚地表明，理论建模和模拟工具可以极大地澄清实验数据的解释。应该对更广泛的噻吩进行额外的研究，以建立结构活性关系并确认该研究中得出的趋势。
总的来说，Alban Lepailleur等人用于评估致突变和 DNA 损伤效应的技术涉及沙门氏菌致突变性测定（或 Ames 试验）和单细胞凝胶电泳测定（或 Comet 测定）。在测试剂量范围内，这些衍生物在Ames测试中均未引起阳性反应，并且仅在高浓度暴露2后在Comet测定中观察到DNA损伤。使用体外 SHE（叙利亚仓鼠胚胎）细胞转化测定 （CTA） 对其致癌潜力的研究突出了化合物 2 的活性。将实验数据与噻吩衍生物对细胞色素P450（CYP450）的反应性计算机预测相结合，使我们能够假设导致这些毒理学特征的可能途径。
参考：
[1] 唐小海,谢永美,刘爱,等. 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成工艺优化及含量分析[C]. //第五届全国化学工程与生物化工年会论文集. 2008:488-488.
[2] 唐小海,谢永美,杨丹,等. 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成工艺优化及含量分析[C]. //第五届全国化工年会论文集. 2008:1-6.
[3]Lepailleur A, Bureau R, Halm‐Lemeille M P, et al. Assessment of the genotoxic and carcinogenic potentials of 3‐aminothiophene derivatives using in vitro and in silico methodologies[J]. Journal of Applied Toxicology, 2014, 34(7): 775-786.
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