脱氢诺龙醋酸酯是一种重要的有机合成化合物，具有广泛的应用价值。其合成方法对于医药领域的研究和药物开发具有重要意义。
背景：替勃龙是治疗妇女更年期综合征的药物；氟维司群是治疗乳腺癌的新药，并且制备专利保护期于2007年结束。脱氢诺龙醋酸酯是合成替勃龙和氟维司群的关键中间体。
脱氢诺龙醋酸酯，化学式C20H26O3，CAS登录号2590-41-2，化学名17β羟基-雌甾-4，6二烯-3-酮。其结构如下图。目前脱氢诺龙醋酸酯有三种合成工艺，一种是以诺龙为起始原料，经过双酯化6,7位脱氢制备得到；第二种是以酸脱物为起始原料，经醚化硼氢化还原、双酯化后再经过6,7位脱氢制备得到；第三种是以诺龙为起始原料，经3位酯化、硼氢化还原、17位酯化、6 ,7位脱氢制备得到。以上三种工艺均需要经过6 ,7位脱氢制备得到，经典工艺中，上溴物不稳定，温度超过30℃容易变质生成其他的物质，因此有一定的局限性。
合成：
闻文等人报道了提出了一种脱氢诺龙醋酸酯的制备方法，包括：首先制备负载第一催化剂的第一微通道反应器和负载第二催化剂的第二微通道反应器，然后将原料通入第一微通道反应器内反应后，中间产物再与其他原料通入第二微通道反应器内反应，中间产物再与其他原料通入常规的第三微通道反应器内反应，从而得到包含目标产物的反应液，经过后处理后得到目标产物。具体实验操作如下：
（1）分别称取1份氯化钯、2份硝酸银、1份对苯二甲酸和100份水，混合后在超声波条件下，微波加热至50℃，搅拌处理30min，得到前驱体溶液，将前驱体溶液干燥至粉末状。
（2）称取前驱体粉末1份、氧化铝1份、铝粉0.1份，混合均匀后填充至模具内，烧制得到第一微通道反应器；
（3）分别称取1份氯化铁、1份氯化铝和100份水，超声条件下，搅拌10min，得到混合溶液，向混合溶液中滴加氨水，至溶液出现白色悬浮物，停止滴加，对混合溶液进行干燥处理，得到载体粉末，称取1份载体粉末和2份氧化锌粉末，混合均匀后填充至模具内，烧制后得到第二微通道反应器；
（4）称取1份雄甾-3,5-二烯-17β-醇-3-醋酸酯和100份DMF，混合均匀得到第一溶液，称取1.2份液溴和100份DMF，混合均匀后得到第二溶液，分别将第一溶液与第二溶液泵入第一微通道反应器中，保持第一微通道反应器内的温度为0℃，压力为0.2MPa，第一微通道反应器的容积为10μL，第一微通道反应器的停留时间为2min，反应完毕，收集从第一微通道反应器内排出的反应液；
（5）称取0.5份氢氧化钠和100份乙醇，混合搅拌均匀得到氢氧化钠的乙醇溶液，将第一微通道反应器内排出的反应液与氢氧化钠的乙醇溶液分别泵入第二微通道反应器中，保持微通道反应器内的温度为0℃，压力为0.1MPa，第二微通道反应器的容积为10μL，第二微通道反应器的停留时间为1min，反应完毕，收集从第二微通道反应器内排出的反应液；
（6）称取1.5份醋酐和0.1份三乙胺，混合均匀后与第二微通道反应器内排出的反应液分别泵入第三微通道反应器内，保持第三微通道反应器内的温度为0℃，压力为0.1MPa，第三微通道反应器的容积为10μL，第三微通道反应器的停留时间为1min，反应完毕，收集从第三微通道反应器内排出的反应液，用饱和碳酸氢钠溶液清洗该反应液至中性，且不再冒气泡，静置分层，取有机层，浓缩干燥，得到脱氢诺龙醋酸酯。
参考：
[1] 湖北武当安泰药业有限公司. 一种脱氢诺龙醋酸酯的制备方法. 2022-06-17.
[2] 张同斌,陈宏博,郑承钢. 6-去氢诺龙醋酸酯的合成[J]. 中国药业,2006,15(15):29-30. DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2006.15.025.
1
