培利替尼的作用机制是什么？ ¹

培利替尼是一种靶向治疗药物，其作用机制涉及特异性抑制某些癌细胞的信号传导通路。通过干扰这些关键通路，培利替尼能够有效抑制癌细胞的生长和扩散。

简介:

培利替尼的化学名为：(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺。

培利替尼(Pelitinib)是由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发的一种可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，已完成II期临床研究，临床可用于治疗晚期非小细胞肺癌、结肠直肠癌等。培利替尼 (EKB-569) 是一种强效、低分子量、选择性和不可逆的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂，目前正在开发一种抗癌剂。培利替尼是一种 3-氰基喹啉泛 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。培利替尼不可逆地与表皮生长因子受体 (EGFR) ErbB-1、-2 和 -4 共价结合，从而抑制受体磷酸化和信号转导，导致过度表达这些受体的肿瘤细胞凋亡和增殖抑制。

1. 培利替尼的作用机制是什么？

培利替尼是众所周知的表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR-TK) 抑制剂。它与 ATP 结合盒超家族 G 成员 2 转运蛋白具有很强的亲和力，从而消除肺癌干细胞样细胞。多项研究表明，培利替尼靶向人类表皮生长因子受体 2 和 ERK 。MAPK 和 Akt 信号通路是 EGFR 下游的两条重要信号通路。Pelitinib （EKB-569） 包含一个氨基喹啉核，该核满足腺嘌呤口袋的药效团特征和一个用于与半胱氨酸形成共价键的 Michael 受体。因此，它是 EGFR 的不可逆选择性抑制剂，但在较高浓度下，它也显示出对 ErbB2 受体的亲和力。在多种癌症中均检测到了 EGFR 信号的过度激活，包括结肠癌、头颈癌、卵巢癌和乳腺癌。在治疗结直肠癌和非小细胞肺癌( NSCLC) 的 2 期临床试验中对培利替尼进行了评估，但进一步的试验已暂停。

2. 培利替尼的作用机制的相关研究

培利替尼 (EKB-569) 是一种具有潜在抗肿瘤活性的 3-氰基喹啉泛 ErbB 酪氨酸激酶抑制剂。培利替尼不可逆地与表皮生长因子受体共价结合，从而抑制受体磷酸化和信号转导，导致过度表达这些受体的肿瘤细胞凋亡和增殖抑制。

（1）通过抑制Twist1调控肝癌细胞迁移和侵袭

Twist1 是一种上皮-间质转化转录因子 (EMT-TF)，其过表达与肝细胞癌 (HCC) 转移有关。Sewoong Lee等人使用三种 HCC 细胞系（Huh7、Hep3B 和 SNU449 细胞），通过细胞活力、划痕愈合、transwell 侵袭和球体侵袭试验确定培利替尼对细胞细胞毒性、侵袭和迁移的影响。

在该研究中，培利替尼治疗显著抑制了各种 HCC 细胞系（包括 Huh7、Hep3B 和 SNU449）的伤口闭合。此外，还发现培利替尼可抑制 Huh7 细胞中的多细胞癌球体侵袭和金属蛋白酶活性。进一步的研究表明，培利替尼治疗通过抑制 MAPK 和 Akt 信号通路诱导 Twist1 降解，从而抑制 Huh7 细胞的迁移和侵袭。我们还证实，Twist1 siRNA 对细胞运动的抑制与培利替尼治疗组相似。此外，培利替尼治疗调节与 EMT 相关的靶基因的表达，如 E-cadherin 的上调和 N-cadherin 的下调所证明的。

基于研究从EMT角度对培利替尼的新发现，培利替尼能够通过抑制Twist1来抑制HCC细胞的EMT活性，这可能是培利替尼抑制HCC细胞迁移和侵袭的潜在机制。因此，培利替尼可以开发为一种潜在的HCC抗癌药物。

（2）靶向高温诱导的 ABCB1 和 ABCG2 上调

热疗已与化疗和放疗同时使用，以增强治疗效果。Kenneth KW To等人研究了培利替尼与其他常规抗癌药物的组合在热疗后特异性靶向外排转运体 ABCB1/ABCG2 上调的癌细胞的能力，作为根除导致癌症复发的癌症干细胞样细胞的新方法。

研究发现，虽然培利替尼不调节 ABCB1/ABCG2 表达，但培利替尼与转运蛋白底物抗癌药物的组合诱导了更明显的细胞凋亡，特别是在暴露于高温的细胞中。流式细胞术分析表明，培利替尼以浓度依赖性方式显着抑制 ABCB1 和 ABCG2 介导的药物外排。抑制动力学表明培利替尼是 ABCB1/ABCG2 的竞争性抑制剂，这与其刺激其 ATPase 活性的能力一致。发现高温后分选的 SP 细胞对抗癌药物更具抵抗力，这可能是由于 ABCB1 和 ABCG2 的上调。重要的是，培利替尼特异性地增强了这些 SP 细胞的化学敏感性，但降低了肿瘤球形成能力。

3. 对癌症耐药性的出现和逆转的影响

人类 ABCG2 是一种质膜糖蛋白，可提供针对外来化合物的生理保护。ABCG2 还通过药理组织屏障显著影响药物的生物分布，并赋予癌细胞多药耐药性。此外，ABCG2 是侧群的分子决定因素，侧群在正常细胞和癌症干细胞中特征性地富集。许多肿瘤依赖于不受调节的 EGFR 信号传导，因此通过小分子量抑制剂（如吉非替尼）和新型第二代药物凡德他尼、培利替尼和来那替尼抑制该受体是一种有前途的治疗选择。研究表明ABCG2 赋予对吉非替尼和培利替尼的耐药性，而凡德他尼和来那替尼的细胞内作用不受转运蛋白存在的影响。然而，在较高浓度下，所有这些EGFR 抑制剂都会抑制 ABCG2 功能，从而促进 ABCG2 底物药物的积累。

4. 提示

培利替尼作为一种靶向治疗药物，通过特异性抑制癌细胞的信号传导通路来发挥作用。然而，尽管其机制已被广泛研究和确认，具体的使用方案和剂量应根据个体患者的情况来决定。因此，在使用培利替尼之前，务必咨询专业医生，确保药物的使用符合个人的治疗需求和健康状况，从而实现最佳的治疗效果和安全性。

参考：
[1]苏州明锐医药科技有限公司,许学农. 培利替尼的制备方法:CN201310237444.2[P]. 2013-09-04.

[2]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pelitinib

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4543615/

[4]https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/pelitinib

[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10373356/

[6]https://drugs.ncats.io/drug/X5DWL380Z6

[7]Hegedüs C, Truta-Feles K, Antalffy G, et al. Interaction of the EGFR inhibitors gefitinib, vandetanib, pelitinib and neratinib with the ABCG2 multidrug transporter: implications for the emergence and reversal of cancer drug resistance[J]. Biochemical pharmacology, 2012, 84(3): 260-267.