如何合成N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺？ ¹

引言：

合成N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺涉及多个关键步骤的精确操作。该化合物在药物化学中具有重要应用，因此探索其合成方法对于推动相关领域的研究具有重要意义。

背景：

N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(1)是合成抗肿瘤药物拉帕替尼的重要中间体。拉帕替尼是由葛兰素史克公司开发研制，2007年3月由美国食品药品管理局(FDA)批准上市的用于治疗晚期乳腺癌的新药。

N-{ 3-氯-4-［(3-氟苄基) 氧基］苯基} -6-碘喹唑啉-4-胺(1)是合成拉帕替尼的重要中间体。文献方法以 2-氨基苄腈为原料，碘代得到 2-氨基-5-碘苄腈，再与 N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛( DMF·DMA) 缩合制得 N'-( 2-氰基-4-碘苯基) -N，N-二甲基甲脒。减压蒸除过量的 DMF·DMA，加入冰乙酸和 3-氯-4-［( 3-氟苄基) 氧基］苯胺进行 Dimroth 重排得 1，收率 69.6% 。此方法在合成过程中使用氯化碘和水合肼，对环境污染较大，收率相对较低。

合成：

蔡志强等人以2-胺基-5-碘苯甲酸为起始原料,经四步反应合成了新型喹唑啉类抗肿瘤药物拉帕替尼的关键中间体——N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺,总收率77.9%。具体步骤如下：

(1) 6-碘喹唑啉-4-酮(3) 的合成

在三颈瓶中加入105.2克（400毫摩尔）2、83.2克（800毫摩尔）乙酸甲脒和1升丙三醇，搅拌加热至120℃直至固体完全溶解，然后在150℃下反应2小时。反应结束后冷却至室温，搅拌下将混合物倒入1升1%氨水中，过滤，滤饼用水洗涤并干燥，得到灰白色固体3 107.3克，收率99.0%，熔点141℃至143℃。

(2) 4-氯-6-碘喹唑啉(4) 的合成

在三颈瓶中加入3 20克（74毫摩尔）样品，边搅拌边缓慢加入350毫升SOCl2和3.5毫升DMF，回流反应2小时。然后加入200毫升二氯甲烷，常压蒸除多余的SOCl2。剩余物再加入50毫升二氯甲烷，减压浓缩至干，最后用乙酸乙酯重结晶得到黄色针状固体4 20.1克，收率94.4%，熔点126℃至127℃。

（3）4-(6-碘喹唑啉-4-基氨基) -2-氯苯酚( 5)的合成

在三颈瓶中依次加入17.28克（59毫摩尔）4、9.48克（65毫摩尔）2-氯-4-氨基苯酚和50毫升异丙醇，搅拌下回流反应2小时［TLC跟踪，展开剂：石油醚与乙酸乙酯体积比1:1］。反应后冷却至室温，析出固体，通过过滤分离，滤饼用水洗涤并干燥，得到黄绿色固体21.9克，收率92.6%，熔点105℃至107℃。

(4) 1 的合成

在三颈瓶中依次加入11.9克（30毫摩尔）5、250毫升丙酮、5.2克（36毫摩尔）间氟氯苄、24.8克（180毫摩尔）碳酸钾、0.79克（3毫摩尔）18-冠-6和0.49克（3毫摩尔）KI，搅拌下于35℃反应12小时（TLC跟踪）。反应后冷却至室温，过滤，滤饼用水彻底洗涤并干燥，得到灰白色固体，再用乙酸乙酯重结晶，最终得到黄色固体1 13.6克，收率90.1%，熔点223℃至225℃。

参考：
[1]蔡志强,石玉,袁静,等. N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的合成工艺改进 [J]. 合成化学, 2011, 19 (03): 421-424. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.2011.03.039.

[2]王武伟,江珂,李飞,等. N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺盐酸盐的合成 [J]. 化工中间体, 2008, (11): 28-30.