如何合成N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺？ ¹

引言：

合成N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺涉及复杂的化学反应步骤。掌握其合成方法对开发具有特定功能和性能的化合物具有重要的应用价值。

简介：

N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰是合成比卡鲁胺的重要中间体。比卡鲁胺是捷利康公司所研究开发出的一种抗雄激素类药物，它的商品名称是康士得(Casodex)。比卡鲁胺可以与一种促黄体激素释放激素类似物，例如亮丙瑞林(Leuprorelin)或者戈舍瑞林(Goserelin)等一起使用，其疗效比较适用于晚期阶段的前列腺癌的联合治疗。比卡鲁胺的作用特异性强，口服有效而且具有很长时间的半衰期。比卡鲁胺在前列腺癌的治疗效果上疗效非常显著，使得其在医药销售市场上供不应求。

合成：

（1）N-[4-氨基-3-(三氟甲基)苯基]-2，3-环氧-2-甲基丙酰胺(环氧化物 V)的合成

于反应釜中加入三氯乙烷 13.5L，缩合物 IV457.2g，2，6-二叔丁基对甲苯酚9.0g，搅拌，加热至回流，分次缓慢加入间氯过氧化苯甲酸1096.2g，加毕，继续回流反应 15 小时，反应毕，降温，反应液中析出白色固体，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，抽干，得白色结晶，为副产物间氯苯甲酸，合并滤液，依次用饱和NaHS03 洗涤三次，每次4500mL，饱和NaHC03液洗三次，每次4500mL，饱和NaC1溶液洗涤三次，每次 4500mL，分取有机层，用适量无水 Na2S04干燥，过滤滤饼用少量二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压浓缩回收三氯乙至尽，得淡黄色粗品，加1260mL 乙酸乙酯/石油醚(1:1)混合溶剂，加热至溶解，溶液澄清后，先自然冷至室温再置(4~8℃)冷库中冷却析晶，过滤，滤饼用上述冷混合溶剂洗涤，抽干，得淡黄绿色粗湿品，粗湿品再用上述混合溶剂630ml，加热使溶解，溶液澄清后，先自然冷却至室温，再置(4~8℃)冷库中冷却析品，过滤，滤饼用上述冷混合溶剂洗涤，抽干，80℃真空干燥，得淡黄绿色固体407.8g。收率:83.9%。

（2）N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(缩合物VI)的合成

于一干燥的 10000ml 三口瓶中加入 1667mL四氢呋喃，46.7g 氢化钠，搅拌，冰盐水浴降温至 0℃以下，滴加对氟硫酚130g和四氢呋喃 833mL 混合溶液，控制温度<5℃,滴毕,继续反应 15min。然后滴加环氧化物(V)270g 和四氢呋喃 2500ml的混合溶液，控制温度<25℃，滴毕，自然升至室温后于25℃水浴保温反应15小时。反应毕，得黄褐色反应液，加水 10000mL，然后用乙醚萃取三次，每次 6500mL，合并乙醚层，加适量无水 Na2S04干燥，过滤，滤饼用少量乙醚洗涤，合并滤液减压浓缩回收乙醚至干，得黄色粘稠残留物，加入5000mL甲苯/石油醚(60~90℃)(2:1)混合溶剂，加热使溶解，溶液澄清后，先自然冷却至室温，再置(4~8℃)冷库中冷却析晶，过滤，滤饼用少量上述混合溶剂洗涤，抽干，再加入5000ml上述混合溶剂，加热至溶解，加入约50g活性炭，回流脱色30分钟，然后趁热过滤，滤液冷至室温后析晶，过滤，滤饼用少量上述冷混合溶剂洗涤，抽干，80℃真空干燥，得类白色结晶 325.2g，收率:81.7%。

参考：

[1] 顾孝红. 比卡鲁胺的合成工艺路线研究[D]. 北京:北京化工大学,2006. DOI:10.7666/d.y1022837.

[2] 李云龙. 比卡鲁胺的合成及工艺改进[D]. 湖北:武汉工程大学,2017. DOI:10.7666/d.D01634097.