盐酸氟西汀是一种广泛用于治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。合成盐酸氟西汀的过程涉及多个步骤，包括关键中间体的制备和化学反应的优化，以确保药物的纯度和有效性。ficha técnica
简介：
氟西汀又称百忧解，是一种抗抑郁药物，属于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)药物，其主要作用是通过阻止神经元中的血清素被回收，从而提高神经元之间的血清素含量，达到治疗抑郁症和其他相关精神障碍的效果。氟西汀在治疗轻度至中度抑郁症和其他情感障碍方面表现出很好的疗效。此外，它还被广泛用于治疗强迫症、社交恐惧症和创伤后应激障碍等疾病。
氟西汀为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，可选择性作用于神经递质受体，与传统三环类、四环类抗抑郁药物相比，具有疗效好、不良反应轻而少、安全性高等特点，因此，自药品上市以来，人们对该药品的制备给与了高度关注，目前文献报道的合成路线已超过十种以上。盐酸氟西汀属于 BCS分类第I类药物。根据FDA数据库显示，盐酸氟西汀涉及的剂型有片剂、分散片、胶囊、口服溶液剂、缓释胶囊等，规格有10mg、20mg、40mg、60mg、90mg，主要规格是20mg。
合成：
1. 方法一
张相山等人利用多聚甲醛、苯乙酮及甲胺盐酸的盐类通过Mannich反应来合成3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐，再于甲醇溶剂中以硼氢化钾经还原反应得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再醚化处理、成盐处理，最终合成抗抑郁药——盐酸氟西汀，实验所得总收率达41.2%。具体如下：
（1）3-甲胺基-1-苯基丙酮的合成
先在三颈烧瓶中加入240ml乙醇，再加入70.2ml苯乙酮，在震荡及玻璃棒搅拌的情况下加入48.6g的甲胺盐酸盐，18g的多聚甲醛，及2.5ml的浓盐酸，搭好回流装置，反应13小时。拆除回流装置，将反应液冷却约至室温，减压蒸馏，除去乙醇，常压空气蒸馏至无馏分被蒸出。在蒸馏剩余液中加入250ml丙酮，进行过滤，产物真空干燥，可得白色固体，即为物质1。称量得产物质量为84.95g，经计算，产率71%。
（2）1-甲胺基-3-苯基丙醇的合成
在250ml茄形瓶中加入160ml甲醇及上步所得产物41g，冰浴冷却，搅拌并加入21.8g碳酸钠，将p H调至10左右 (可用p H试纸检测) ，将11.1g硼氢化钾分批加入后，保持室温，让反应进行8小时。加入100ml水，搅拌半小时，用30ml乙酸乙酯萃取7次，将萃取液合并，加入干燥剂无水硫酸钠，减压蒸馏，将溶剂蒸出，即得本步产物2，白色晶体78.65g，收率可达85%。
（3）N-甲基-3- (4-三氟甲基苯基) -3-苯基-1-丙胺盐酸盐的合成
在三颈烧瓶中加入210ml二甲基亚砜，加入58.65g上产物2，搅拌，并加入60g即1.07摩尔的氢氧化钾，67.5ml即约500毫摩的对位氯三氟甲苯，在温度90度条件下反应4小时后冷却到室温，后用30ml的乙酸乙酯萃取4次并将萃取液合并。用100ml水洗涤三次，并加入无水硫酸钠进行干燥，后加入脱色剂活性炭进行物理脱色，脱色后，将试液倒入茄形瓶中，并在搅拌的同时，将气体氯化氢通入试液，将PH调节至4左右 (可用PH试纸测试) ，抽滤，滤饼用100ml丙酮洗涤2次，真空干燥，即可得到目标产物4，白色晶体84.21g，总收率可达68%，纯度更高，可达99.4%，其M.P155—156度。
2. 方法二
苯乙酮与甲胺盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich反应生成3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐(1)；1在甲醇中用硼氢化钾还原制备3-甲胺基-1-苯基丙醇(2)；2经醚化、成盐合成了抗抑郁药——盐酸氟西汀(4)，总收率41%。具体如下：
(1) 1的合成
在三口瓶中加入乙醇240 mL，苯乙酮70.2 mL(600 mmol)，搅拌下加入多聚甲醛18 g(600 mmol)，甲胺盐酸盐48.6 g(720 mmol)，浓盐酸2.5 mL(30 mmol)，回流反应13 h。冷却至室温，减压蒸出乙醇，水蒸汽蒸馏至无溜出物，加入丙酮250 mL，过滤，滤饼经真空干燥得白色固体1 84.95 g，收率71.0%，m.p.139 ℃～140 ℃。
(2) 2的合成
向单口瓶中加入甲醇160 mL，1 41 g(206 mmol)，冰浴冷却搅拌下加入碳酸钠21.8 g(206 mmol)(调pH 10左右)，分批加入硼氢化钾11.1 g(206 mmol)，加毕，于室温反应8 h。加水100 mL，搅拌30 min，用乙酸乙酯(7×30 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得白色晶体2 78.65 g，收率84.8%，m.p.62 ℃～63 ℃。
(3) 4的合成
在三口瓶中加入二甲基亚砜210 mL，2 58.65 g(358 mmol)，搅拌下加入氢氧化钾60 g(1.07 mol)，对氯三氟甲苯67.5 mL(500 mmol)，于90 ℃反应4 h。冷却至室温，用乙酸乙酯(4×30 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后倒入单口瓶中，搅拌下通入氯化氢气体，调pH 4左右，过滤，滤饼用丙酮(2×100 mL)洗涤，真空干燥得白色固体4 84.21 g，收率68.1%，纯度99.4%，m.p.155 ℃～156 ℃。
参考：
[1] 山西仟源医药集团股份有限公司. 一种盐酸氟西汀胶囊及其制备方法. 2021-05-04.
[2] 山东轩鸿生物医药有限公司. 一种盐酸氟西汀的制备方法. 2023-08-29.
[3]张相山,韩彩霞. 抗抑郁药盐酸氟西汀的合成 [J]. 科技风, 2011, (10): 173. DOI:10.19392/j.cnki.1671-7341.2011.10.144.
[4]孙文倩,李爱军,刘东志,等. 盐酸氟西汀的合成 [J]. 合成化学, 2008, (03): 354-355+361.
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