在本文中，我们将探讨制备阿利吉仑半富马酸盐的方法，通过这项研究，我们希望为阿利吉仑半富马酸盐的高效制备和应用提供一个可行的解决方案。
简述：临床上，阿利吉仑以半富马酸盐的形式使用。
第一个口服非肽类肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)由诺华(Novartis)公司研发，并在2007年3月经过FDA批准上市，是一种能够口服的非肽类肾素抑制剂(DRI)，阿利吉仑能够抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的上游阶段反应即肾素-血管紧张素(RAS)反应，这一抑制作用的产生是因为阿利吉仑能够直接抑制肾素的活性。阿利吉仑在降低血压的同时能够对糖尿病、心力衰竭、左心室肥大等起到一定的治疗作用，并且阿利吉仑对心血管以及肾脏等器官也能起到一定的保护作用。阿利吉仑上市后一年的销售额就达到10亿以上，但是目前国内阿利吉仑还属于进口药，所以作为仿制药阿利吉仑在国内市场前景依然很广阔。
1. 制备：
（1）方法一：
以价格相对较低的中间体(3S，5S)-5-((1S，3S)-1-叠氮基-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基）-4-甲基苯基）-3-异丙基二氢呋喃-2(3H)-酮2为原料三步反应合成阿利吉仑半富马酸盐。
（2）方法二：
首先将阿利吉仑与富马酸在乙酸乙酯的溶剂环境中充分反应，反应结束后，向反应体系中加入活性炭，过滤，收集滤液，浓缩得到油状物，将油状物溶解在乙腈，静置，析晶；至不再有晶体析出时，过滤，收集晶体，并用异丙醇打浆洗涤晶体，得到高纯度的阿利吉仑半富马酸盐。具体实验操作为：
在干净的 1000m1单口瓶中，加入50g阿利吉仑游离碱，加入400ml的乙酸乙酯溶解，加入4.7g富马酸，40℃反应1小时后，加入20g活性炭继续搅拌 30分钟，过滤。滤液浓缩至干得到浅黄色油状物，将油状物溶解800ml的乙腈中，10~20℃结晶16小时，收集品体，用500m1 异丙醇打浆洗涤2小时，离心收集固体，固体干燥后得到白色固体粉末状固体 27g，HPLC 纯度为99.7%。
2. 制备无定形阿利吉仑半富马酸盐
由于阿利吉仑半富马酸盐的低结晶性，其主要以无定形存在。无定形阿利吉仑半富马酸盐具有不易吸湿、稳定性好、利于片剂的制备等特点，其应用前景好，因此寻找易于工业化生产、成本低、产品纯度高的无定形阿利吉仑半富马酸盐的制备方法具有十分重要的意义。合成的具体步骤如下：
在干净的 2000mL 三颈瓶内加入1500mL乙酸乙酯和100g阿利吉仑半富马酸盐，搅拌条件下加热至 65~ 75℃，固体全部溶解。将反应体系缓慢降温至 45~55℃，加入少量无定形阿利吉仑半富马酸盐，搅拌至有大量白色固体析出后，再继续搅拌 30min。将反应体系进一步缓慢隆温至 20~ 30℃后，搅拌7小时，固体过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤2次，干燥后得白色粉末状固体 95.0g，HPLC纯度 99.2%。
参考文献：
[1] 陈正帮. 阿利吉仑半富马酸盐及对映异构体合成研究[D]. 江苏:南京工业大学,2015.
[2] 常州市亚邦医药研究所有限公司,常州亚邦制药有限公司,亚邦医药股份有限公司,等. 一种无定形阿利吉仑半富马酸盐的制备方法. 2014-07-23.
[3] 徐州万邦金桥制药有限公司,上海复星医药（集团）股份有限公司. 一种高纯度半富马酸阿利吉仑的制备方法. 2015-05-06.
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