苯甲孕酮是一种常见的药物，其合成方法多种多样，本文将详细介绍其合成方法。
简述：苯甲孕酮，化学名称为 16α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-16α，17α-苯乙酮缩酮，英文名称为Benzoprogesterone，是一种长效女用避孕药。Lerner 1964 年通过动物实验确定苯甲孕酮对动物具有黄体激素活性和避孕作用，注射后其作用可持续 70 d 之久。Felton 1965 年确认苯甲孕酮和庚酸雌二醇配伍，每月注射 1 次，可用作为长效女用避孕药。
合成：
1.方法一
利用双烯醇酮乙酸酯(Ⅰ)作为起始原料，在丙酮作为溶剂的条件下，通过甲酸催化，在室温下进行高锰酸钾氧化反应。反应结束后，经过过滤和减压浓缩，得到化合物(Ⅱ)。接着，在高氯酸存在下，化合物(Ⅱ)与苯乙酮在室温下进行缩合反应，反应结束后经过加压浓缩，得到化合物(Ⅲ)。将化合物(Ⅲ)在氢氧化钾甲醇溶液中室温水解，再经过减压浓缩，得到3-乙酰基-3-羟基体(Ⅳ)。最后，将化合物(Ⅳ)在甲醇溶剂中，通过三氧化铬氧化，在甲苯中回流1小时，然后冷却结晶精制，最终合成目标产物苯甲孕酮(Ⅴ)。
2.方法二
以沃氏氧化物 16α，17α-环氧黄体(Ⅵ)为原料，异丙醇为溶剂，低温加入亚铬盐水溶液，保温反应完毕，减压蒸至黏稠近干，加水分散，过滤，烘干，得还原物(Ⅶ)；以还原物(Ⅶ)为原料、丙酮为溶剂，室温搅拌溶清，加入甲酸、水和高锰酸钾，保温至反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，过滤，干燥得氧化物(Ⅷ)；以氧化物(Ⅷ)为原料，加入苯乙酮，室温保温加入高氯酸，加完保温搅拌至反应完全，减压蒸馏出苯乙酮(回收)，氯仿提取，减压蒸干得到黏稠物料，加入无水乙醇重结晶，过滤，烘干，得苯甲孕酮(Ⅴ)精品。具体实验步骤如下：
（1）16α，17α-去氢黄体酮(Ⅶ)的制备
还原剂的配置:于500 mL 四口瓶投入六水三氯化铬、水，氮气保护下室温搅拌溶清，溶清后升温加入锌粉，保温搅拌 1.5 h，备用。在 2 000 mL 四口反应瓶中加入沃氏氧化物和异丙醇，降温至 －20 ℃，保温加入上述还原剂(上述配置溶液)，保温搅拌 2 h。保温完毕 70 ℃ 以下减压蒸至黏稠近干，加水分散搅拌 1 h，静置 12 h 左右，过滤，滤饼水洗，烘干，得还原物(Ⅶ)。外观白色或浅绿色结晶粉末，收率 95%左右，HPLC 检测≥96%。
（2）16α，17α-双羟基黄体酮(Ⅷ)的制备
将还原物(Ⅶ)物料和丙酮加入到一个5升四口瓶中，室温下搅拌溶解后，降温至-10℃以下。随后加入甲酸、水和高锰酸钾，温度会上升，启动计时器搅拌反应2小时，并保持保温状态。反应结束后，加入亚硫酸钠溶液，进行过滤，将滤液减压浓缩至黏稠状态，再加入水稀释，搅拌1小时，然后在室温下静置12小时以上。进行过滤，对滤饼进行水洗，烘干24小时，得到氧化物(Ⅷ)。产物外观为白色或微黄色结晶粉末，收率约为90%，HPLC检测纯度≥95%。
（3）苯甲孕酮(V)的制备
于 2 000 mL 四口瓶投入氧化物(Ⅷ)和苯乙酮，室温保温加入高氯酸，加完保温搅拌至反应完全。TLC 检测反应完全，保温结束，加入亚硫酸钠溶液，减压蒸馏出苯乙酮(回收)，成黏稠状，加入氯仿和水慢慢溶解物料，分层，水层提取，氯仿层合并，水洗 2 次，氯仿层干燥。过滤，滤饼少量氯仿洗，加入中性氧化铝、硅胶回流1 h，趁热过滤，氯仿减压蒸干得到黏稠物料，加入无水乙醇溶清，重结晶，析晶后，过滤，滤饼乙醇洗，再用乙醇重结晶 1 次，烘干，得苯甲孕酮(V)精品。外观白色结晶粉末，总收率 75%左右，HPLC 检测≥99.5%。
参考文献：
[1]王悦伟. 苯甲孕酮合成新工艺研究 [J]. 化学工业与工程, 2020, 37 (02): 38-42. DOI:10.13353/j.issn.1004.9533.20191010.
[2]韩广甸,王树春,郑启泰等. 用X-射线晶体衍射法测定苯甲孕酮中C_(22)碳原子的绝对构型 [J]. 中国药物化学杂志, 1992, (03): 6-9.
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