赖诺普利是一种广泛用于治疗高血压和心力衰竭的重要药物，其合成方法备受关注。本文将详细介绍合成赖诺普利的几个主要策略和步骤，为读者提供了制备这一药物的全面指南。
背景：到目前为止，赖诺普利虽是高血压病及充血性心力衰竭治疗的二线药物，但据2012年世界 销售统计，心血管系统药物销售额在400亿美元，ACEI药物占心血管系统药物销售额的 18.2%，其中，赖诺普利销售额为4.2亿美元。并且 赖诺普利具有治疗效果好，价格便宜，安全性高等特点。国内一些企业和研究机构在已有的赖诺普利合成方法上分析合成工艺上的优劣，进一步对其合成工艺进行优化研究，以求进一步降低成本，提高利润，扩大市场占有率，给人民带来福利。
合成：
1. 氨醛缩合法
1992年，文献报道了三条赖诺普利的类似合成路线，分别是路线C、路线D、路线E。以3-苯基丙醛和三氟乙酰赖氨酸为原料，经过氨醛缩合、脱水缩合活化、取代、水解 脱保护4步合成赖诺普利。结果表明，路线D反应收率最高，路线C反应收率最低。但三条反应路线中氨醛缩合反应和取代反应过程收率仍非常低，需要进一步提高转化率。氰化钠和光气的使用，增加了实验后处理的难度和成本。
2. 亲核取代法
以4-苯基丁酸乙酯衍生物为原料或中间体，通过取代、脱保护等反应合成赖诺普利，为合成 赖诺普利开辟了一条新的合成途径。
2.1 合成路线一：1989年，Iwasaki等以3-苯基丙醛为原料，经过缩合、水解、卤代、酯化、取代、脱保护反应生成赖诺普利。本法采用了生物合成法，在乙内酰脲酶的催化下，选择性地水解酰胺键，生成手性化合物，收率为99.3%，节省了物料，易于后处理。且革除还原胺化反应和氨醛缩合反应以取代反应代替。但此反应的关键是总收率低，特别是第一步反应只有45%，还需要进一步研究，以提高反应收率。
2.2 合成路线二：该方法以经保护的赖氨酸衍生物与2-三 氟甲硫酰氧基-4-苯基丁酸乙酯为中间体，通过两步取代反应、缩合反应、水解生成赖诺普利。该法的创新点在于2-三氟甲硫酰氧基-4-苯基丁酸乙酯2位上三氟甲硫酰氧基的引入，提高了取代反应的收率，收率由60%提高到 80%以上；第四步中上脯氨酸的过程也采用取代反应，收率也能达到80%以上。但此合成工艺路线中，二硫化二苯并噻唑和三苯基磷的使用，给实验带来了一定的危险性，且该步收率低，成本较高。最后一步水解反应，收率也较低，只有 50%。所以，该工艺路线的关键在于如何提高此两步的收率。
3. 迈克尔加成法
该方法是以4-苯基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯与三氟乙酰赖氨酸为关键中间体，在碱的催化下，通过迈克尔加成反应合成赖诺普利，又为合成赖诺普利开辟了一条新的合成通道。迈克尔加成得到的产物可以不经过处理，直接进行催化加氢反应，操作简单，更符合现代环保低碳的理念。然而，该合成路线的反应第一步选择性和收率较低，提高选择性和收率难度较大。这可能是因为苯酯衍生物2位上的正电性较弱及反应过程中位阻效应较大。另外，催化氢化体系组成较复杂，必然影响Pd/C催化剂的使用寿命。
参考文献：
[1]刘斌,施介华.赖诺普利的合成研究进展[J].浙江化工,2016,47(07):10-17.
[2]吴健龙,唐敏华,方元文.赖诺普利合成新工艺研究[J].江西化工,2008(04):135-137.DOI:10.14127/j.cnki.jiangxihuagong.2008.04.017.
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