如何用还原胺化法合成赖诺普利？ ¹

赖诺普利是一种常用的抗高血压药物，其合成方法多种多样。本文将专注于介绍使用还原胺化法合成赖诺普利的步骤和优势，为药物研究人员提供了制备这一药物的一种有效途径。

简介：赖诺普利（Lisinopril）是依那普利拉的赖氨酸衍生物，为第三代长效血管紧张素转化酶抑制剂（简称ACEI）类药物，能治疗高血压及其他心脑血管疾病。赖诺普利与其他抗高血压药物相比，它具有以下特点：一是亲水性强?对细胞亲合力大；二是药效持续时间长，降低收缩和舒张压的谷峰比高，降压作用比较平稳；三是唯一不经过肝脏代谢和生物转化即有活性的治疗高血压的药物，副作用小，于肝功能不全的高血压患者。目前，赖诺普利已成为治疗高血压的首选药物之一。

还原胺化法合成：1985年，文献报道以4-苯基-2-氧代丁酸或4-苯基-2-氧代丁酸乙酯为原料，通过还原胺化的方法合成赖诺普利。之后，相继出现了此路 线的改进合成方法，在提高收率，保护环境，降低成本上做了较多的工作。

1. 合成路线一

1985年，Wu等以N²-苄氧羰基-N⁶-叔丁氧羰基-L-赖氨酸（3）和脯氨酸苯酯盐酸盐（4）为原料，在DCC和三乙胺的作用下，缩合生成5，收率为79%，然后在10%Pd/C催化下氢化，得到中间体6，收率为78%。接着，中间体6与4-苯基-2- 氧代丁酸（7）在催化剂NaBH₃CN作用下还原胺化，再经酸解得到赖诺普利（1）和其非对映异构 体（2）（S∶R比值为50∶50），收率为87%，赖诺普利 （1）的收率为26.8%。在该工艺路线中，由于3和4具有较大的空间位阻，阻碍了缩合反应的进行，从而影响了反应收率。氢化反应过程中，中间体5上的三个保护基团易脱去，生成具有两个伯氨基的副产物，增加了后续反应的反应竞争性。另外，还原胺化试剂为NaBH₃CN的还原副产物HCN和NaCN均有剧毒，废渣与废液都必须经过严格的处理之后才能排放，环保成本高，选择性和收率都非常低，并且酸解过程采用 Dowex50（H+）离子交换技术，洗脱时需大量的2% 吡啶水溶液，操作相对复杂。该合成方法不符合低碳环保的要求，不适用于大规模的工业生产。

2. 合成路线二

2012年，江西迪瑞合成化工有限公司对上述方法进行了改进，提出了两种方案。 该工艺的特点是：（1）路线A和路线B中，用NaBH（OAc）₃分别取代NaBH₃CN和Raney Ni和 Pd/C，避免了NaBH3CN产生的HCN和NaCN毒性副产物，对环境友好，还原效率下降了2/3，但价格相应的也下降了2/3。并且使用NaBH（OAc）₃ 在常压下反应，相比Raney Ni和Pd/C，提高了收率和安全性，更节省了设备成本。（2）路线B中，采用双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）取代COCl₂合成中间体11，降低了合成过程中的控制难度，方便了运输和储存。路线A：中间体11收率为71.2%， 赖诺普利（1）收率为98%；路线B：中间体13收率 为75.6%，中间体11收率为85.7%。相比合成路线 一，路线A和路线B收率明显提高，选择性更好。

3. 合成路线三

1988年，Blacklock等以三氟乙酰赖氨酸为原料，与光气发生缩合反应，得到中间体8，8与脯氨酸盐取代反应，酸解得到中间体9。然后，在 Raney Ni的催化下，原料4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（10）与9加氢还原胺化，生成中间体11和其非对映异构体（12），碱作用下水解得到赖诺普利与其非对映体异构物。该合成路线中， 中间体8和9收率分别为95%和94%，中间体 11收率为87.5%（11与12的S:R比值为95:5）， 赖诺普利（1）的收率为76.6%。该法相对合成路线 一，产物的选择性和收率更高，废渣和废液处理容易，环保成本更低，适合大规模工业化生产。但该合成路线中第三步反应的收率还有提高的空间，Raney Ni成本较高，必须进行回收多次重复利用，达到低碳绿色环保的效果。

参考文献：

[1]刘斌,施介华.赖诺普利的合成研究进展[J].浙江化工,2016,47(07):10-17.

[2]吴健龙,唐敏华,方元文.赖诺普利合成新工艺研究[J].江西化工,2008(04):135-137.DOI:10.14127/j.cnki.jiangxihuagong.2008.04.017.