如何制备2,4-二溴硝基苯? ¹

2,4-二溴硝基苯是一种常用的医药中间体，可以通过多步反应制备。有研究报道了两种制备方法。

制备方法一

首先，在常温下将24.5克间二溴苯溶解到49.0克浓硫酸中（98％）。然后，将温度冷却至0-5℃，滴加9.80克硝酸（68％），滴加过程中保持温度在0-5℃。滴加完毕后，在5-10℃下搅拌反应混合物2小时。反应结束后，将反应液滴加到49.0克冷水中，淬灭过程中温度不超过60℃。淬灭完毕后，室温下搅拌0.5小时，过滤，用15.0克水洗涤滤饼，最终得到含水量为16.0％的2,4-二溴硝基苯潮品，纯度为99.75％。

制备方法二

首先，将冰浴冷却的1,3-二溴苯（8.2毫升，34.7毫摩尔）溶解在80毫升浓硫酸中。然后缓慢地向溶液中滴加KNO₃（6.8克，34.7毫摩尔），以保持反应温度低于10℃。将反应混合物搅拌1小时，然后倒入500毫升碎冰中。通过过滤分离黄色沉淀物，用水洗涤，并在减压下干燥，最终得到黄色固体的2,4-二溴硝基苯（8.4克，90％）。¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ（ppm）：7.92（s，1H），7.75（d，J＝8.4Hz，1H），7.61（d，J＝1.6Hz，1H）；MS（ESI）m/z 280.9[C6H3Br2NO2]+。

应用

2,4-二溴硝基苯可用于制备芬苯达唑。制备方法如下：

(1) 将2,4-二溴硝基苯潮品直接溶解在3倍重量的甲醇中，通入2.0当量的氨气。在45-60℃温度下密闭反应，反应压力不超过0.2MPa。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇溶剂，加入3倍重量的水，打浆，过滤，得到中间体2（5-溴-2-硝基苯胺）潮品。

(2) 将中间体2溶于3倍重量的乙醇中，将1.02当量的苯硫酚钠溶液投入反应体系，升高温度至55-60℃，滴加1.05当量的氢氧化钠溶液。滴加结束后，保温2小时，反应结束后，降温至0-5℃结晶，过滤，得到中间体3（4-苯硫基-2-硝基苯胺）的潮品。

(3) 将中间体3溶于3倍重量的甲醇中，在1.0％钯碳作催化剂，0.3-0.5MPa氢气压力条件下，45-60℃反应3小时。反应结束后，过滤除去催化剂，减压蒸馏除去甲醇溶剂，加入甲苯溶解，得到中间体4（4-苯硫基-1,2-苯二胺）的甲苯溶液。

(4) 将1.1当量的氰胺基甲酸甲酯加入到中间体4的甲苯溶液中，向反应体系滴加1.5当量的浓盐酸。反应温度控制在45-60℃，反应结束后，过滤，得到芬苯达唑潮品，用甲醇洗涤，热风烘干，最终得到纯度不低于99.5％的芬苯达唑成品，收率不低于84％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811354212.4 一种芬苯达唑的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201380027654.7 作为MNK1和MNK2调节剂的二环杂芳基衍生物及其用途