如何制备venetoclax的重要原料? ¹

venetoclax是一种由AbbVie和罗氏合作开发的抗癌药物，该药物于2016年4月11日获得FDA批准。而制备venetoclax的重要原料是3,3-二甲基环己酮。

制备方法

报道一

制备化合物1和3的方法如下：

将10.0g化合物2加入100mL异丙醇和0.5g 5%Pd/C。在65℃，2MPa氢气压力下反应48小时。过滤除去Pd/C后，浓缩反应液得到化合物1和化合物3的混合物（GC上比例约为17:1），不进行分离直接进行后续反应。

制备化合物1的方法如下：

将上述得到的混合物加入100mL二氯甲烷和100mL水。加入14.7g溴化钠和9g碳酸氢钠。搅拌降温至0~10℃，加入0.2g TEMPO，滴加101g 5%次氯酸钠水溶液反应。通过GC检测，化合物3完全转化为化合物1。分液水洗后浓缩得到化合物1的粗品，GC纯度高达95%。经过蒸馏后得到化合物1（3,3-二甲基环己酮）。

报道二

在温度为170-200℃、压力为1-1.4个大气压、PH值为5-6的条件下，将原料环己酮通过二次甲基化反应生成3,3-二甲基环己酮。此粗品的纯度可以满足一般的反应需求，可直接用于反应。

应用

3,3-二甲基环己酮可用于制备venetoclax的关键中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。制备步骤如下：

第一步：4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯的合成

在反应瓶内，将3,3-二甲基环己酮100g（0.79mol）溶于500mL四氢呋喃中，冷却到-20℃至-30℃，滴加1mol/LLDA（二异丙基氨基锂）四氢呋喃溶液870mL（0.87mol），升温到0℃，搅拌1小时，降温到-20℃，滴加碳酸二甲酯93g（1.03mol），升温到0℃，反应2小时，通过TLC监控反应完全后，加入1M稀盐酸调节PH值为6-7，分液，用乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯134.3g，收率92%。HNMR(400MHz,CDCl₃):3.74(s,3H),3.73(m,3H),2.24(m,2H),2.04(s,2H),1.37(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(s,6H)。¹

第二步：2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的合成

在反应瓶内，依次加入对甲苯磺酰肼114g（0.62mol）、4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯100g（0.59mol）、对氯溴苯124g（0.65mol）、叔丁醇钠85g（0.88mol）、醋酸钯1.32g（5.9mmol）和二氧六环3.5L，室温搅拌20分钟，随后升温至110℃反应20小时，TLC显示反应完全，加入2L水和3L乙酸乙酯，分液，用饱和食盐水洗有机相，用硫酸钠干燥，浓缩得到粗品140g，加入500mL甲醇重结晶得到产品131g，HPLC纯度为99.3%，收率为80%。HNMR(400MHz,CDCl₃):7.31(m,2H),7.05(d,2H),3.51(s,3H),2.51-2.43(m,2H),2.14(t,2H),1.50(t,2H),1.06(s,6H)。与文献核磁数据一致。

参考文献

[1][中国发明]CN201711207488.5一种3,3-二甲基环己酮的合成方法

[2][中国发明]CN201410793589.5医药原料3,3-二甲基环己酮的合成方法

[3][中国发明]CN201810058895.2一种维奈托克关键中间体的制备方法