如何合成N-苄基-L-谷氨酸? ¹

背景及概述^[1]

N-苄基-L-谷氨酸是一种重要的药物中间体，特别在抗结直肠癌药物中应用广泛。雷替曲塞是一种含有N-[5-[N-[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸的药物。

制备^[1-2]

报道一、

在装有搅拌器和滴液漏斗的反应容器中，首先加入质量分数为70％的碳酸钾溶液3.5L，并将溶液温度降低至7℃。然后缓慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol，并控制搅拌速度为190rpm。同时滴加4.15mol的氯甲基苯乙烯溶液和质量分数为80％的亚硫酸氢钠溶液1800ml，控制溶液温度为19℃，并维持反应pH值在10。待全部加入后，继续保持搅拌速度60分钟，然后加入质量分数为30％的草酸溶液以维持pH值在6。将溶液温度降低至3℃，静置30小时，然后滤出固体。将固体与1100ml质量分数为20％的氯化钾溶液混合，保持溶液温度为6℃，继续搅拌直到固体析出。最后进行抽滤，用甲苯溶剂洗涤，经无水碳酸钾脱水处理，得到N-苄基-L-谷氨酸，收率为76％。

报道二、

在100ml的三颈瓶中加入L-谷氨酸5g(0.034mol)，氢氧化钠4.6g(0.115mol)，水30ml，并进行磁力搅拌。待溶液澄清后，进行冰浴冷却，保持温度为0℃。然后滴加苯甲酰氯5.2g(0.037mol)，注意调节滴加速度并保持温度为0℃，滴加完毕需1小时。保温反应3小时后，溶液中会出现油状物，此时用盐酸调节pH值为1～2，溶液变混浊，并有少量白色固体出现。将反应瓶置于冰水浴中，快速搅拌，逐渐析出大量白色固体，搅拌困难。静置待析出完全后，进行抽滤，得到白色粉末状固体，再进行真空干燥，最终得到白色粉末状固体N-苄基-L-谷氨酸，收率为87.8％。其熔点为133～136℃。

参考文献

[1] [中国发明] CN201510976809.2 一种丙谷胺药物中间体N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN03128982.7 一种制备N-芳酰基-L-谷氨酸的方法