如何制备1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐? ¹

背景及概述^[1]

1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐是一种常用的医药合成中间体。如果不慎吸入或接触到1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐，请采取相应的急救措施，包括将患者移到新鲜空气处、用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤、用流动清水或生理盐水冲洗眼睛，并立即就医。

制备^[1]

1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐的制备方法如下：

1）在氮气保护下，将4-氯丁酰氯（57mL，510mmol）加入到二苯甲酮腙（100g，510mmol）和吡啶（41mL，510mmol）的无水CH2Cl2（520mL）溶液中，以温和回流的速率进行添加。将混合物搅拌0.5小时后，倒入水（1L）中。分离有机层，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，真空浓缩，得到4-氯-丁酸二苯亚甲基-酰肼残余物。

2）将该残余物溶于THF（1.5L）中，并在冰水浴中冷却，用部分悬浮在矿物油中的NaH（60％，20g，498mmol）处理并搅拌1小时。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液（1L）和EtOAc（1L）。分离有机溶液，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤并真空浓缩，得到1-（二苯甲基氨基）吡咯烷-2-酮残余物。

3）将该残余物悬浮在水（3L）中，用浓HCl溶液（80mL）处理，并加热回流1.5小时。将反应冷却至室温后，用CH2Cl2萃取两次。将含水部分真空浓缩，然后用无水乙醇和甲苯的共沸除水方法，得到1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐，产率为56g（81％），为白色固体。

应用^[1]

1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐可用作医药合成中间体，用于制备各种化合物。

例如：

1）将7-溴-4-甲基-喹啉（2.75g，12.4mmol）溶解在THF（33mL）中，冷却至-78℃，用KHMDS溶液（Aldrich，0.5M，甲苯，29.8mL，14.9mmol）处理，并搅拌40分钟。然后用该产物处理6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯（2.44g，16.1mmol）并搅拌2小时，随后温热至室温2小时。加入饱和NH4Cl溶液（5mL）后，将混合物真空浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱分离（用50％EtOAc/己烷洗脱），得到目标化合物，产率为2.3g（66％），为黄色固体。

1HNMR（CDCl3）δ8.85（m，1H），8.30（s，1H），8.00-7.60（m，4H），7.45-7.35（m，2H），5.05（s，2H），2.65（s，3H）。

2）将步骤1）的产物（1.3g，1.47mmol），1-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐（0.315g，2.31mmol）和吡啶（1.47mL）溶解在EtOH（6mL）中，并搅拌18小时。将混合物浓缩至干，得到残余物在硅胶柱上进行色谱分离（90％EtOAc/己烷），得到目标化合物1.2g（75％），为黄色泡沫。

1HNMR（CDCl3）δ8.80-8.75（m，1H），7.95-7.85（m，2H），7.70-7.60（m，1H），7.45-7.20（m，4H），4.90（s，2H），3.10-3.00（m，2H），2.20-2.15（m，2H），1.48-1.35（m，2H）。

主要参考资料

[1] WO2004048383  MIXED LINEAGE KINASE MODULATORS