如何制备5-溴-3-甲基异噻唑? ¹

5-溴-3-甲基异噻唑是一种常用的有机中间体，可以通过3-甲基-异噻唑-5-基胺盐酸盐为反应原料，经过重氮化反应制备得到。

制备方法

方法一

第1步：将3-甲基-异噻唑-5-基胺盐酸盐溶于乙酸乙酯，并用10％碳酸钠溶液洗涤，将其转化为游离碱，然后将有机相干燥并蒸发，得到3-甲基异噻唑-5-基胺游离碱。

第2步：将3-甲基-异噻唑-5-基胺（6.0g，52.55mmol）溶解在正磷酸（20mL）中，冷却至0℃。逐滴添加硝酸（10mL），然后逐滴添加亚硝酸钠（4.17g，60.44mmol），保持温度在0-5℃之间。将反应混合物在10℃下搅拌30分钟，然后滴加到溴化铜（I）（9.5g，63.06mmol）的48％HBr水溶液（100mL）中混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。使用4N氢氧化钠将pH调节至6-7，添加水（500mL），然后在旋转蒸发仪上用水（2×500mL）进行蒸汽蒸馏，用二乙醚（x2）萃取水层，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发溶剂，得到目标化合物5-溴-3-甲基异噻唑（7.0g）。

方法二

将3-甲基异喹啉-5-胺盐酸盐（8.00克，53.11毫摩尔，1.00当量）加入EA中（100毫升），用10％的碳酸钠水溶液洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到游离碱，将其溶解于磷酸（20毫升）中，并冷却至0℃。混合液逐滴加入硝酸（10毫升），接着滴加亚硝酸钠的饱和水溶液（4.17克，60.4毫摩尔，1.14当量），期间温度保持在0～5℃。将反应混合物在10℃下搅拌30分钟，然后滴加到溶有溴化亚铜（9.50克，66.2毫摩尔，1.25当量）的48％HBr水溶液（100毫升），并将所得的混合物在室温下搅拌2小时。用4N的NaOH水溶液和水（200毫升）调整反应液pH至6～7。水相用MTBE萃取，将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到5-溴-3-甲基异噻唑（8.0克，粗品）。

参考文献

[1]WO2010146338

[2][中国发明,中国发明授权] CN201680006116.3 作为HSP90抑制剂的间苯二酚类衍生物