如何制备1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯? ¹

背景及概述^[1]

1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯是一种医药中间体，可通过对1-溴-3,5-二氟苯和吡咯烷进行亲核取代反应制备得到。该化合物可用于合成抗淀粉样蛋白化合物苯基（4-（3-（吡咯烷-1-基）-5-氟苯基]）哌嗪-l-基）甲酮。

制备^[1]

将1-溴-3,5-二氟苯（1.00g，5.18mmol），吡咯烷（0.47mL，5.7mmol），DEPEA（1.4mL，7.77mmol）和NMP（6.9mL）加入反应管中。在100℃下密封并搅拌过夜。将反应混合物稀释至水和EtOAc。使用EtOAc进行反萃取（3次）。然后使用H₂O，1N HCl（2次），饱和NaHCO₃，H₂O和盐水依次洗涤有机层，然后用Na₂SO₄干燥。过滤并减压浓缩，得到黄色固体粗品1.178g。

应用^[1]

将1-溴-3-氟-5-吡咯烷苯（2.49mmol），盐酸苯甲酰基哌嗪盐酸盐（0.6778g，2.99mmol）和NaOt-Bu（0.7179g，7.47mmol）加入反应管中。抽空并用氩气冲洗三个循环。然后加入甲苯（7.5mL）和NMP（4.5mL），用氩气脱气30分钟。加入Pd₂（dba）₃（0.0456g，0.0498mmol）和BINAP（0.0620g，0.0996mmol），密封并在80℃加热过夜。冷却后，将混合物稀释至水和EtOAc。使用EtOAc进行反萃取（3次）。然后使用H₂O，1N HCl（2次）洗涤，再依次用饱和NaHCO₃，H₂O和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。过滤并在减压下浓缩，得到油状物。通过快速色谱法（35％EtOAc/己烷）纯化，得到苯基（4-（3-（吡咯烷-1-基）-5-氟苯基]）哌嗪-l-基）甲酮，收率为0.0881g（8.8％）。

主要参考资料

[1]From PCT Int.Appl., 2012119035, 07 Sep 2012