如何制备阿哌沙班的中间体? ¹

背景及概述^[1]

1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸乙酯是制备阿哌沙班的中间体，阿哌沙班是一种抗血栓药物，它是由美国百时美-施贵宝和辉瑞公司共同开发的Xa因子直接抑制剂，于2011年3月在欧盟批准上市，并于2012年12月FDA批准了该药在美国上市。

制备^[1]

1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸乙酯制备如下：

2）将阿哌沙班中间体I与钯碳催化剂以及乙醇在氢化釜中反应，经过降温、过滤、洗涤和真空浓缩得到阿哌沙班中间体IV。

3）将阿哌沙班中间体IV与无水二氯甲烷、氢氧化钠和5-溴戊酰氯在适当条件下反应，经过水淬灭和萃取得到阿哌沙班中间体V。

4）将阿哌沙班中间体V与N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和甲醇钠甲醇溶液在适当条件下反应，经过过滤、洗涤和真空干燥得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸乙酯。

主要参考资料

[1]CN201711444031.6阿哌沙班及其中间体的制备方法