研究3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的合成方法是有机合成领域的重要课题，不同的合成方法可以为该化合物的制备提供多样化的选择。
简述：伊布替尼化学名为：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，由美国Pharmacyclics公司和强生公司合作研发的一种口服的重量级的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类抗癌新药，伊布替尼自2013年获得美国FDA批准上市以来，已先后被FDA授予了4个突破性药物认定，分别用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL/SLL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的治疗。
3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)是伊布替尼的关键中间体，结构如下：
合成：
1. 方法一：
以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过酰化、缩合、甲氧基化、吡唑环化、嘧啶环化得到中间体(I)。
该但路线步骤长，总收率低，成本高，不适于工业化大生产。
2. 方法二：
先制得3-卤代-4-氨基-1H-吡唑并[3，4，d]嘧啶，然后在贵金属催化下与4-苯氧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应合成得到中间体(I)。
但该合成路线较简洁，但需要使用较昂贵的贵金属催化剂和硼酸化合物，且合成条件苛刻，不适用于工业化生产，目前普遍选择反应步骤较长的路线一进行放大生产。
3. 方法三：
使用价廉易得的4-苯氧基苯甲酸为偶联试剂，用铜催化脱羧偶联反应，一步合成伊布替尼关键中间体3-(4-苯氧基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(I)。该方法具有路线短，工艺简单，后处理方便，成本低，能同时满足工业化生产及药品质量要求的优势。具体实验步骤如下：
反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，氮气保护下加入4-苯氧基苯甲酸(II)(4.37g，0.02mol)，3-氯-4-氨基-1H-吡唑并[3，4，d]嘧啶(III)(5.19g，0.03mol)，磷酸钾(17.14g，0.08mol)，CuI(0.38g，0.002mol)和吡啶(0.65g，0.008mol)。升温至150℃回流反应12h，HPLC检测反应完全(4-苯氧基苯甲酸含量低于1％)。降温至室温，缓慢加水析出固体，过滤，干燥得到固体产物(3.89g，收率：64.1％)。
参考文献：
[1] 杭州中美华东制药有限公司. 一种伊布替尼中间体的合成方法. 2019-11-29.
[2] 鲁南制药集团股份有限公司. 一种伊布替尼中间体的制备方法. 2022-01-14.
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