本文旨在探讨利用3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐合成来那度胺的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐是合成来那度胺的重要中间体。
来那度胺(lenalidomide)，化学名为 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6- 哌啶二酮，是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂。本品可通过激活T细胞，产生白介素-2 (IL-2)，增强NK细胞的免疫活性，发挥免疫调节作用；可引起骨髓瘤细胞的凋亡，抑制由细胞因子 和骨髓基质细胞介导的肿瘤细胞抗药性的产生，具有抗血管生成作用。
合成来那度胺：
1. 方法一：
用2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(5)经溴化制得另一中间体2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6)。3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐与6经缩合、还原制得来那度胺，总收率约33％(以5计)。具体步骤如下：
（1）2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6)
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(5) (含量≥ 99％，100 g，0.51 mol)、NBS(91 g，0.51 mol)、偶氮二异丁腈(8.4 g，0.05 mol)和四氯化碳(350 ml) 加至500 ml三颈瓶中。搅拌下加热回流24 h。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸去四氯化碳，剩余物用乙醚-石油醚(5∶1)重结晶，得淡黄色晶体2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6) (104.8 g，75％)，mp 65～67 ℃。
（2）3-(4-硝基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2- 基)-2,6-哌啶二酮(7)
N-(2,6-哌啶二酮-3-基)氨甲酸叔丁酯(3)(20.0 g，0.086 mol)、三氟乙酸(80 ml)和 二氯甲烷(200 ml)加至500 ml三颈瓶中。室温搅拌1 h，减压蒸去二氯甲烷。剩余物中加入乙腈(200 ml)，加入6(23.7 g，0.086 mol)和碳酸 钾(14.4 g，0.103 mol)。搅拌下加热回流24 h，冷却至室温。反应液减压蒸去乙腈，剩余物以二氯甲烷-石油醚(6∶1)重结晶，得白色固体7(16.9 g， 68％)，mp＞250 ℃。
（3）来那度胺(1)
7(1.60 g，5 mmol)、铁粉(1.23 g)和浓盐酸 (50 ml)加至100 ml三颈瓶中。室温搅拌3 h，加饱和碳酸钠水溶液调至近中性。用二氯甲烷(50 ml× 3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤。 滤液减压蒸去二氯甲烷，剩余物经柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(50∶1)]纯化，得白色固体1(0.93 g，65％)，mp 235～236 ℃。纯度99.6%。
2. 方法二：
以3-硝基邻二甲苯为起始原料，经过选择性氧化生成2-甲基-3- 硝基苯甲酸。再经过酯化，溴代制备2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，之后与3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐环化，再还原硝基合成来那度胺。
参考文献：
[1]徐晓凯. 抗肿瘤药来那度胺的合成及其关键中间体的绿色合成方法[D]. 河北医科大学, 2017.
[2]吴晗,唐玫,张爱英等. 来那度胺的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2010, 41 (03): 164-166.
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