本文章旨在探讨使用2-氟-3-三氟甲基苯胺合成普克鲁胺的方法。文章将深入研究该合成路线，以期为相关化合物的高效制备提供可行的解决方案。
背景：普克鲁胺（Proxalutamide）是新一代雄激素受体（AR）拮抗剂，是基于美国上市新药恩杂鲁胺（Enzalutamide）的核心结构，采用计算机辅助设计并优化得到的新型化合物，针对转移性趋势抵抗前列腺癌（PCA)和转移性乳腺癌（MBC)显示出了较好的治疗效果，目前正在开展3期临床研究。2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）发生后，科学家将其应用于新型冠状病毒肺炎的治疗，相关研究表明其效果优异且安全性良好，能有效降低新型冠状病毒肺炎患者的住院率和死亡率，目前正在巴西、中国、美国开展临床3期研究，2021年7月获得巴拉圭紧急使用授权用于新型冠状病毒肺炎住院患者的治疗。
2-氟-3-三氟甲基苯胺（1）是合成普克鲁胺的重要中间体。
应用：合成普克鲁胺。
（1）4-溴-2-氟-3-三氟甲基苯胺(12)的合成
在100 mL圆底烧瓶中将2-氟-3-三氟甲基苯胺（11）(2.00 g, 11.17 mmol)溶于DMF(14 mL)中，并在15 ℃条件下分次加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS, 1.99 g, 11.1 7 mmol)),保温反应时间1 h。反应混合物用乙酸乙酯(EtOAc, 50 mL)稀释，并用水(2×50 mL)和饱和NaCl溶液(50 mL)洗涤。分离出的有机相用Na2SO4干燥、浓缩得到化合物粗品。柱层析纯化分离(洗脱剂：石油醚 ∶乙酸乙酯=10 ∶1, V ∶V)得到化合物12 2.74 g, 收率95.0%。
（2）N-[4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(13)的合成
向100 mL圆底烧瓶中加入化合物12(2.45 g, 9.5 mmol))和乙酸酐(6 mL)的混合物，并在25 ℃条件下搅拌反应3 h, 减压蒸馏除去剩余乙酸酐。残留物加入冰水(10.00 g)和碳酸氢钠(pH=7)。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物，合并有机相，Na2SO4干燥，过滤、浓缩得到化合物13 2.52 g, 收率88.0%。
（3）N-[4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(14)的合成
在100 mL圆底烧瓶中将化合物13(2.40 g, 8 mmol)与CuCN(1.07 g, 12 mmol, 1.5 eq)混合后加至DMF(10 mL),氮气保护，145 ℃条件下回流反应12 h。反应混合物冷却至室温，倒入冰水(25 mL),过滤出不溶性固体，加入乙酸乙酯(3×10 mL)洗涤滤饼。有机层分离后，水层用乙酸乙酯(50 mL)萃取。混合提取物用饱和NaHCO3溶液(2×50 mL)和盐水(3×50 mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残留物用柱层析(洗脱剂：石油醚 ∶乙酸乙酯=4 ∶1, V ∶V)纯化，得到黄色固体化合物14 1.50 g, 收率76.0%, m.p.215～217 ℃。
（4）4-氨基-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(15)的合成
向100 mL圆底烧瓶中依次加入化合物14(0.70 g, 2.84 mmol)的乙醇(5 mL)溶液和浓盐酸(12 mol/L, 5 mL)。将混合物溶液在78 ℃条件下回流反应1 h, 冷却至室温，真空浓缩，所得固体溶于乙酸乙酯(25 mL),用饱和碳酸氢钠溶液(25 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤、浓缩后得到淡灰色固体化合物15 0.54 g, 收率93.0%, m.p.160～162 ℃。
（5）3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈(16)的合成
在100 mL圆底烧瓶中将化合物15(0.41 g, 2 mmol)溶于四氢呋喃(THF, 5 mL),并在20 ℃条件下缓慢加入硫光气(2 mL)水(5 mL)溶液。混合物搅拌反应1 h后浓缩。残留物在水(50 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之间分配。水相用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，合并有机相，用盐水(2×50 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤、浓缩，得到黄色油状液体化合物16 0.40 g, 收率73.0%。
参考文献：
[1]刘双双,侯静,王娟等. 普克鲁胺中间体3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈的合成 [J]. 合成化学, 2023, 31 (08): 624-629. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.22125
[2]杨东,刘辉,何立. 2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成研究 [J]. 有机氟工业, 2022, (03): 17-21.
[3]戴稼盛. 烟草抑芽剂氟节胺的研究[D]. 浙江大学, 2002.
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