本文将探讨如何合成2－氟－3－三氟甲基苯胺的方法，使读者将能够更全面地了解该化合物的制备过程。
背景：普克鲁胺(Proxalutamide)作为新一代雄激素受体(AR)拮抗剂，对转移性前列腺癌和转移性乳腺癌具有良好的治疗效果。2－氟－3－三氟甲基苯胺是重要的合成普克鲁胺的前体化合物。
合成：
1. 方法一：
（1）对甲苯磺酰叠氮甲苯溶液的制备
在1L反应瓶中投入500g商售的质量分数为50%的对甲苯磺酰叠氮乙酸乙酯溶液，控制内温小于50℃减压蒸馏至无馏份，再加入250g甲苯，继续控制内温小于50℃减压蒸馏至无馏份，气相色谱检测反应瓶内乙酸乙酯残留质量分数<0.1%，再补加甲苯至总质量为500g配制成质量分数为50%的对甲苯磺酰叠氮甲苯溶液待用。
（2）2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮的合成
在2L干燥的反应瓶中依次投入350g四氢呋喃、70g邻氟三氟甲苯，在氮气保护下将反应体系降温至-70～-60℃。向降温后的体系中滴入200g质量分数为15%的正丁基锂己烷溶液，滴毕保温搅拌反应1h，液相中控原料质量分数小于1.0%。接着向反应体系中滴加178g质量分数为50%的对甲苯磺酰叠氮甲苯溶液，滴毕保温搅拌1h，自然回温至室温（25±3）℃。室温下向体系中滴入350g水淬灭反应，分层，水相再用100g甲苯萃取，合并的有机相用200g水洗涤1次后减压浓缩，得到84.5g浅棕色残留物，即为2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮。无需进一步纯化即可用于下一步反应，通过液相色谱检测其纯度为98.7%，外标收率93.6%。
（3）2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成
在500mL高压釜中投入2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮的粗品84.5g（液相色谱外标法测得含纯品81.9g）、甲醇250g、雷尼镍1.7g。反应釜先用氮气置换3次，再用氢气置换3次，于0.4MPa氢气压力下，30℃搅拌反应，液相中控原料质量分数小于0.1%，反应6h。过滤掉催化剂，溶剂减压蒸馏去除，残留物经水蒸汽蒸馏纯化，得到产品70.1g，液相色谱检测纯度为99.9%，收率98.0%，两步总收率91.7%。
2. 方法二：
(1) 2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(1a)的合成
向250 mL圆底烧瓶中依次加入邻氟三氟甲苯(5.00 g, 30.49 mmol)和四氢呋喃(35 mL),氮气保护。温度降至-80 ℃,滴加浓度为2.70 m ol/L正丁基锂的正己烷溶液(12.40 mL, 33.52 mmol),滴加完毕后保温反应5 h, 并于-70 ℃条件下向反应体系中通入二氧化碳，鼓泡反应20 min。温度升高至-30 ℃,加入20 mL去离子水淬灭残余正丁基锂，温度升至室温，静置分层，分出水相，水相减压脱溶至无共沸，加入盐酸调节pH=2左右，有白色固体析出。于2～8 ℃条件下析晶0.5 h, 抽滤，将滤饼于60 ℃条件下干燥，得白色固体化合物1a 6.07 g。
（2）2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(1b)的合成
向100 mL烧瓶中加入1a(2.00 g, 9.61mmol),环己烷(10 mL), SOCl2(1.49 g, 12.49 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF, 0.035 g, 0.48 mmol)),并于80 ℃条件下回流并保温反应5 h。冷却至室温，减压浓缩得到2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯粗品。向2-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯粗品中加入二氯甲烷(DCM, 20 mL),冰水浴控制体系温度不超过15 ℃,通入氨气10 min。加入20 mL去离子水使体系中的盐溶解，搅拌静置分层，分出有机相。采用DCM(20 mL)萃取水相，并与有机相合并，真空浓缩得到白色固体化合物1b 1.90 g, 收率95.0%。
（3）2-氟-3-三氟甲基苯胺(11)的合成
向100 mL圆底烧瓶中加入1b(2.00 g, 9.66 mmol),再加入30 mL乙醇搅拌溶解。加入质量分数为10%的NaOH溶液(4.25 g, 21 mmol), 待体系温度降至0 ℃,开始滴加浓度为1.37 mol/L NaClO溶液(7.75 mL, 10.6 mmol),滴加完毕，保温反应40 min。升温至80 ℃,水解脱羧，回流反应5 h。冷却至室温，加入50 mL去离子水使盐溶解至出现乳化，采用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取有机相并合并有机相，盐水(2×3 0 mL)洗涤、无水Na2SO4干燥、过滤，真空浓缩得到化合物11 1.61 g, 收率92.3%。
参考文献：
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