本文将介绍合成2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的方法以及其在有机合成中的应用。通过这项研究，我们希望能够为2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸应用提供深入的理解和启发。
背景：2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS号：115029-22-6)是药物普克鲁胺合成的重要中间体。目前常用2-氟三氟甲苯、正丁基锂和二氧化碳反应合成2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，该合成方法有以下缺点：需要使用价 格高昂且操作危险的化学品烷基锂，烷基锂属于空气中自燃的危险化学品，对设备的要求比较严苛，该反应需要具备超低温和绝对无水的反应条件，生产成本高，操作不便。
合成：
1. 方法一：
S1、将氟化氢吡啶溶液和2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸混合，得到混合液，其中，氟化氢吡啶溶液中HF含量为60～70％；
将所得混合液于冰盐浴下降温，分批次将亚硝酸钠固体加入到降温后的混合液中，反应3～5h，得到重氮盐体系；
S2、加热步骤S1所得的重氮盐体系，反应6～10h，得到重氮盐分解完毕的混合体系；向所得混合体系内加水，搅拌析晶1～2h，过滤，烘干，得到目标化合物2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。
步骤S1中，冰盐浴将所得混合液降温至-10～0℃，氟化氢吡啶溶液与2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸的质量比为5～10：1，亚硝酸钠与2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸的摩尔比为1～1.5：1；步骤S2中，重氮盐分解的反应温度为80～90℃。
2. 方法二：
将5.00克邻氟三氟甲苯（30.49 mmol）和35毫升四氢呋喃依次加入到250毫升圆底烧瓶中，使用氮气保护。将温度降至-80℃，然后滴加12.40毫升浓度为2.70 mol/L的正丁基锂正己烷溶液（33.52 mmol），滴加完毕后在保温条件下反应5小时，并在-70℃条件下向反应体系中通入二氧化碳，鼓泡反应20分钟。将温度升至-30℃，加入20毫升去离子水淬灭残余正丁基锂，然后升至室温，静置分层并分出水相。将水相减压脱溶至无共沸，加入盐酸调节pH至约2，导致白色固体析出。在2～8℃条件下进行0.5小时的析晶，抽滤后将滤饼在60℃条件下干燥，得到6.07克白色固体化合物2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。
应用：合成2-氟-3-三氟甲基苯胺。
2-氟-3-三氟甲基苯胺类产品作为一种重要的精细化工中间体，能够应用于医药和农药产品中。研究发现，能够有效治疗肆虐全球的新冠肺炎的药物，其可以通过2-氟-3-三氟甲基苯胺作为中间体合成得到，因此，该化合物近年来成为了医药化工领域的热点产品，具体合成路线如下：
利用2-氟-三氟甲基苯作为起始原料，通过n-BuLi拔氢，二氧化碳干冰插羰得到2-氟-3-三氟甲基苯甲酸；再通过DPPA反应可直接得到目标产物2-氟-3-三氟甲基苯胺。该方法缩短了合成步骤，改善了可操作性，消除了放大效应，适合工业化生产。
参考文献：
[1]刘双双,侯静,王娟等. 普克鲁胺中间体3-氟-4-异硫氰酸根-2-三氟甲基苯甲腈的合成 [J]. 合成化学, 2023, 31 (08): 624-629. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.22125
[2]杨东,刘辉,何立. 2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成研究 [J]. 有机氟工业, 2022, (03): 17-21.
[3] 苏州莱克施德药业有限公司. 一种2-氟-3-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法:CN202211100448.1[P]. 2022-12-09.
[4] 杭州励德生物科技有限公司. 2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法:CN202210469873.1[P]. 2022-09-06.
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