如何合成含氟喹诺酮类药物的关键中间体? ¹

含氟喹诺酮类药物是一代新型抗感染药物，其合成过程中的关键中间体是含氟芳香族化合物。2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸作为合成新一代氟喹喏酮类药物的重要中间体，引起了人们的关注。

合成方法

为了合成2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸，已经提出了两种方法：

第一种方法是通过将2,4-二溴-5-氟甲苯经过NBS溴代后，在酸中水解成醛，再经过Jones试剂氧化制得（Sang J Chung, Dong H Kim. Tetrahedron，1995，51(46):12549）。

第二种方法是在催化剂的作用下，通过分子氧直接将2,4-二溴-5-氟甲苯氧化得到（王树良，戴桂元，史达清.应用化学，1996，13(2):41）。

然而，第一种方法所需试剂昂贵且收率低，只适用于实验室研究；第二种方法需要在接近回流温度下采用冰醋酸作溶剂，工业化生产会面临设备腐蚀等问题。

制备方法

一种制备2,4-二溴-5-氟苯腈的新化合物，其分子式为C7H2Br2FN，分子量为278.90。

制备方法如下：

将2,4-二溴-5-氟甲苯在催化剂VaPbCcDdEeOx的作用下，经过氨氧化反应一步得到2,4-二溴-5-氟苯腈。

本发明的技术核心在于氨氧化反应过程和氨氧化催化剂。

根据本发明的技术方案，氨氧化反应的最佳工艺条件如下：反应温度为623~723K，空气与2,4-二溴-5-氟甲苯的摩尔比为8~60，氨气与2,4-二溴-5-氟甲苯的摩尔比为2~12，催化剂负荷为30~100 g/(kgcat-h)。

根据本发明的技术方案，所述催化剂以硅胶作为载体，以钒、磷为主催化剂，钛、铬、钼、铋，锰、铜、锌、锡，铁、镍、钴、硼、钾、锂、镁等为助催化剂的多组分催化剂。

将得到的2,4-二溴-5-氟苯腈在50～75% H2SO2中进行水解反应2～15小时，即可得到2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸。

硅胶是工业催化剂中常用的载体，可以提供催化反应的有效比表面积和孔结构，并提高催化剂的机械强度和热稳定性。

催化剂的制备采用浸渍法：将催化剂的有效成分分别溶解、混合，再与载体硅胶充分搅拌混合后，静置陈化，然后在适当的温度下进行活化一定的时间。活化温度一般在673~973K之间，最好的温度范围为723~873K。活化时间一般为2~20小时，最好的活化时间范围为3~10小时。

特点和优势

1.首次提出了经氨氧化法制备2,4-二溴-5-氟苯腈并进一步水解制备2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸的方法。

2.采用氨氧化法和本发明公开的催化剂，具有工艺路线简捷、可连续进行、生产能力强、对环境友好等优点。

3.采用本发明公开的方法，使工业化生产2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸变得容易实现。此外，废硫酸和氨氧化反应的尾气可以进行中和，既减少污染，又副产硫酸铵。

参考资料

[1]. 杨青, 匡平. 2,4-二氯-5-氟苯甲酸的开发与应用[J]. 有机氟工业, 1993(1):29-32.