如何制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛? ¹

背景及概述^[1]

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛是一种常用的医药合成中间体。它可以通过1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸与氯甲酸乙酯和乙硫醇反应制备中间体硫酯，再与三乙基硅烷反应制备而得。

制备^[1]

制备咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛的步骤如下：

1）将1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2.0克，5.1毫摩尔)溶于无水DCM(30毫升)中，并冷却至0℃。将氯甲酸乙酯(130毫升，13.6毫摩尔)与TEA(4.31毫升，30.8毫摩尔)添加至该溶液中，搅拌1小时。然后添加乙硫醇(2.0毫升，27毫摩尔)，并将溶液搅拌过夜。部分物质转化后，添加TEA(2.0毫升，14毫摩尔)和氯甲酸乙酯(7.8毫升，82毫摩尔)，搅拌15分钟，接着添加更多乙硫醇(80毫升，1.1摩尔)。将溶液搅拌2小时，然后倒入饱和NaHCO₃水溶液中。去除DCM层，并用EtOAc萃取含水部分(4×70毫升)。将有机相经过Na₂SO₄脱水干燥、过滤和真空浓缩。最后，使用丙酮∶己烷梯度洗脱(SGC，比例为1∶4至3∶1)纯化产生硫酯中间体(0.2克)。¹HNMR(CDCl₃)δ8.82(s，1H)，7.67-7.57(m，4H)，3.07(q，2H)，1.32(t，3H)。

2）将步骤1中的硫酯(0.H克，0.53毫摩尔)溶于丙酮(1.0毫升)中，并加入10％钯/碳(0.027克)，然后加入三乙基硅烷(0.089毫升，0.558毫摩尔)。搅拌混合物1小时，并添加另一部分的三乙基硅烷(0.089毫升，0.558毫摩尔)。1.5小时后，通过注射滤器过滤反应物，并使用丙酮∶己烷梯度洗脱(SGC，从3∶17至3∶1)纯化，得到咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛(0.049克)。MS(ESI+)m/z147(M+H)⁺.¹HNMR(CDCl₃)δ9.90(s，1H)，8.66(s，1H)，7.70(d，2H)，7.66-7.60(m，2H)。

参考文献

[1]CN200580048246.5大环内酯