如何制备2-氰基溴苄并测定其含量? ¹

2-氰基溴苄是合成苯甲酸阿格列汀的关键起始原料，其产品的质量直接影响苯甲酸阿格列汀的安全性，需要严格控制。本文将介绍2-氰基溴苄的制备工艺及基因毒杂质检测方法。

制备

以邻甲基苯甲酸为起始物料，经一系列反应制备目标化合物2-氰基溴苄。

图1 2-氰基溴苄合成反应式

实验操作：

2-甲基苯甲酰氯的制备

于500ml的四口瓶中，投入2-甲基苯甲酸100g(0.735mol)、氯化亚砜250ml，升温，回流4小时，蒸出多余的氯化亚砜，得2-甲基苯甲酰氯。

2-甲基苯甲酰胺的制备

将上述所得2-甲基苯甲酰氯，滴入盛有750ml氨水的反应瓶中，温度控制在15℃左右，室温反应1小时，过滤，干燥，得2-甲基苯甲酰胺 99g。

2-甲基苯甲腈的制备

取2-甲基苯甲酰胺76g(0.563mol)、五氧化二磷80g(0.563mol)，混合均匀，加热至150℃熔融，继续升温至200℃，蒸馏，馏出物降温得白色针状结晶 61g，即为2-甲基苯甲腈。

2-氰基溴苄的制备

将2-甲基苯甲腈 60g(0.513mol)，加热至130℃，熔化成液体，维持130℃ -140℃，滴加溴素，滴完，降温至80℃，倒入环己烷，混合均匀，降温至15℃左右，过滤得黄色结晶35g，含量98.98%，四步总收率32.3%。熔点114~115℃。

含量测定

以50%苯基-50%二甲基聚硅氧烷为固定液的VF-17MS毛细管色谱柱(30mx0.25 mm，0.25 μm);进样口温度为260℃;载气为氦气(纯度为99.999%)，流量为1.5 mL·min-1;碰撞气为氮气(纯度为99.999%)，流量为1.5 mL· min-;淬灭气为氦气(纯度为99.999%)，流量为2.25 mL·min-;进样量为1uL;衬管为5190-2295 型分流衬管;进样口为多模式进样口:分流进样，分流比为5:1。柱升温程序:初始温度为60℃:以20℃·min-的速率升温至180℃:再以5℃·min-1的速率升温至185℃，保持2min;最后再以40℃·min-1的速率升温至300℃，保持2 min。测定2-氰基溴苄含量。

参考文献

[1]Jensen, Rader S.; Gajare, Anil S.; Toyota, Kozo; Yoshifuji, Masaaki; Ozawa, Fumiyuki.Tetrahedron Letters, 2005 , vol. 46, # 50 p. 8645 - 8647