如何制备2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈? ¹

背景及概述^[1]

2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈是一种重要的化合物，可通过两步反应从4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺制备而成。该化合物可以用于合成(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈，这是一种有效的PI3K抑制剂。

制备^[1]

在一个100mL圆底烧瓶中，将4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(3g，21.0mmol)溶解在40mL冰乙酸中，然后放置在冰浴中冷却至低于10℃。将NIS(2.4g，10.6mmol)加入到溶液中，反应1小时后再加入NIS(2.4g，10.6mmol)，并在室温下反应8小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取，然后依次用5％Na2SO3溶液、10％NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机相。通过无水Na2SO4干燥和减压浓缩除去溶剂，得到4.9g的固体产物，产率为87％，LCMS(ESI):m/z＝270(M+H)+。

应用^[1]

2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈可用于制备(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈的方法如下：

步骤1. 2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈

在一个150mL圆底烧瓶中，在氮气保护下，加入2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈(4.9g，18.2mmol)，Zn(CN)2(4.3g，36.6mmol)，Pd(PPh3)4(2.1g，1.8mmol)，CuI(1.7g，8.9mmol)和DMF(60mL)，加热到80℃反应16小时。反应完成后，用乙酸乙酯稀释，经过硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤。将得到的滤液与水混合，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩。通过柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝5∶1)得到1.1g的固体产物，产率为36％，LCMS(ESI):m/z＝169(M+H)+。

步骤2.(S)-2-氨基-4-((1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈

在一个25mL圆底烧瓶中，加入(S)-1-(3-氯-5-苯基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)乙胺(100mg，0.37mmol)，2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈(62mg，0.37mmol)，KF(43mg，0.74mmol)，DIEA(232mg，1.8mmol)，DMSO(5mL)，升温到90℃反应2小时。反应完成后，加入H2O稀释，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩。通过柱层析纯化(PE∶EtOAc(v/v)＝1∶1)得到102mg的固体产物，产率为68％，LCMS(ESI):m/z＝405(M+H)+。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710954238.1 吡唑并嘧啶化合物作为PI3K抑制剂及其应用