摘要：
氟尿苷（Floxuridine）是一种重要的抗代谢化疗药物，广泛用于多种癌症的治疗。其主要用途包括治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等实体肿瘤。氟尿苷通过干扰癌细胞的DNA合成，阻止其增殖和扩散，从而有效地抑制肿瘤的生长。此外，氟尿苷还被用于肝癌的局部治疗，通过动脉内灌注直接作用于肿瘤部位，减少对正常组织的损伤。本文将详细探讨氟尿苷的用途及其在不同癌症治疗中的应用效果，帮助更好地理解其在临床治疗中的重要性。
简介：
1946 年氮芥应用于血液肿瘤的治疗，被认为是近代肿瘤化疗的开端，但其疗效非常有限。1957 年Duschinsky等根据一定的设想，人工合成了第一代氟化嘧啶药物 5-氟尿嘧啶，这是现代肿瘤化疗的第二个里程碑。随后，化疗在临床治疗上取得了相当大的成功。近年来，氟化嘧啶药物的研制和临床应用都取得了很大的进展，抗肿瘤活性不断提高，毒副作用逐渐减轻。氟尿苷就是在这种背景下产生的。氟尿苷用途非常广泛。
氟尿苷（Florouridine，FUDR）又名 2′-脱氧-5-氟尿苷，简称氟苷，结构式如下：
氟尿苷药物的用途是什么？氟尿苷为尿嘧啶类抗代谢物，为氟尿嘧啶的脱氧衍生物，在体内转化为活性型氟苷单磷酸盐而阻断DNA合成，致肿瘤细胞受到抑制，亦为细胞周期特异性药物，主要作用于G1，S，G2期，对G1/S边界及S期有延缓作用，它可抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变成胸腺嘧啶核苷酸,以致影响DNA的合成，起到抗病毒复制和抗肿瘤的作用。对多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用，临床上主要用于肝癌，胃肠系癌，乳腺癌和头颈部肿瘤等。此外也可与奥沙利铂、亚叶酸钙等联合转移性肝癌，手术前口服还可抑制胃癌细胞增殖，降低微血管密度，有利于胃癌的治疗。与常用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶相比，它具有低细胞毒性和易于在体内被吸收的优点。
1. 作用机制
FUDR在体内有两条转化途径：一条是经过胸苷激酶的催化而生成氟尿嘧啶
脱氧核苷酸（FdUMP），进而主要通过抑制DNA的合成产生一系列抗肿瘤作用机制；第二条是在胸苷酸磷酸化酶的作用下转变为5-FU，而后5-FU在体内又存在三条转化途径，分别为合成代谢、分解代谢和与葡糖苷结合。有研究发现，FUDR在体外虽更倾向于第一条途径，但在体内会迅速通过第二条途径大量转化为5-FU，因而认为FUDR在体内主要通过转化为5-FU而起作用。5-FU代谢后主要产生两种活性物，一是氟尿三磷酸（FUTP），结合到RNA上，干扰期功能；二是通过尿苷激酶的作用，生成FdUMP，抑制胸苷酸合成酶（TS）而阻止DNA合成。FdUMP形成后与胸苷酸合成酶，N5，10甲酰四氢叶酸形成一个以共价键结合的稳定三元复合物。5-FU对肿瘤杀伤作用的强弱，直接与抑制胸苷酸合成酶的程度有关，亦即决定于三元复合物的稳定性。其作用机制如图:
2. 结直肠癌
有研究报道了测试泵化疗与标准护理化疗与单独标准护理化疗对不可切除结直肠肝转移患者的治疗：PUMP 试验，这项 III 期试验比较了肝动脉输注 （HAI）（泵化疗）联合标准护理化疗与单独标准护理化疗治疗已扩散到肝脏（肝转移）且无法通过手术切除（不可切除）的结直肠癌患者。HAI 使用导管将一种称为氟尿苷的肿瘤杀伤化疗药物直接输送到肝脏中。HAI已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于肝脏转移性结直肠癌，但仅在少数医院可用，而且大多数时候直到标准化疗停止工作后才会使用。标准化疗药物以不同的方式阻止肿瘤细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂，要么阻止它们扩散。在标准化疗中加入 HAI 可有效缩小或稳定不可切除的结直肠肝转移。
3. 胰腺癌
有一项II 期试验测试了术前使用氟尿苷 （FUDR） 和奥沙利铂（新辅助）进行肝动脉 （HA） 化疗治疗尚未扩散到身体其他部位（局部）的胰腺癌患者的安全性、副作用和有效性。氟尿苷属于一类称为抗代谢物的药物。它的作用是减缓或阻止体内癌细胞的生长。奥沙利铂属于一类称为含铂抗肿瘤药物的药物。它会破坏细胞的脱氧核糖核酸 （DNA），并可能杀死癌细胞。透明质酸输注将化疗药物直接输送到肝脏，这可能会减少肝脏的复发。新辅助 HA FUDR 和奥沙利铂在治疗局限性胰腺癌患者方面可能是安全、可耐受和有效的。
4. 胃癌
血管生成在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用,抑制这一过程可一定程度影响肿瘤组织的增殖和转移扩散,进一步提高临床疗效。张执等人通过术前口服氟尿苷,观察其对胃癌细胞增殖及微血管密度(microvessal density,MVD)的影响。
术前化疗即新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy),由Frei于1982年作为肿瘤综合治疗的一部分而提出。由于化疗药物的毒副反应,而使新辅助化疗在临床的开展受到了一定的限制。氟尿苷是瑞士罗氏公司开发研制的新一代化疗药物,口服后吸收良好,由在肿瘤组织中显示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)转化成5-FU,发挥选择性抗癌效果,其治疗指数高,且无明显毒副作用,而有望成为新辅助化疗的首选用药。
PCNA是δ蛋白的辅助蛋白,直接参与DNA的合成与修复,主要于细胞增殖的S期表达,检测PCNA可以很好地标记肿瘤增殖程度。肿瘤细胞增殖越活跃,恶性程度也越高。研究实验组胃癌细胞增殖指数明显低于对照组,显示术前口服氟尿苷可抑制胃癌细胞增殖,降低肿瘤恶性程度。经氟尿苷作用后,低分化胃癌仍具有比高分化胃癌更高的增殖指数,因此,分化程度是影响预后的重要因素。
该研究结果为:术前口服氟尿苷,可抑制胃癌细胞增殖,降低微血管密度,减少了术时肿瘤负荷及术中医源性播散的可能,从而有利于胃癌的治疗。但术前化疗与术后化疗的作用和机理可能不同,对术前化疗的方案、疗程及手术时机的选择,以及对术后继续化疗的影响,尚有待进一步研究。
5. 胆管癌
有II 期试验研究了吉西他滨和奥沙利铂联合或不联合氟尿苷和地塞米松泵对无法通过手术切除的将胆汁输送到肝脏的小管（胆管癌）中的癌症患者的影响。研究人员正在将化疗药物吉西他滨和奥沙利铂（GemOx；此类癌症的标准治疗方法）与另一种由称为肝动脉输液（HAI）泵的泵装置提供的治疗方法相结合。在外科手术过程中植入腹部的 HAI 泵连续将药物氟尿苷和地塞米松直接输送到肝脏。氟尿苷会干扰人体的遗传信息（DNA 和 RNA），从而阻止癌细胞生长和繁殖。地塞米松有助于最大限度地减少氟尿苷引起的肿胀和其他副作用。吉西他滨和奥沙利铂都通过干扰癌细胞 DNA 起作用。吉西他滨和奥沙利铂联合氟尿苷和地塞米松泵可能更有效地治疗无法通过手术切除的胆管癌患者。
6. 其他用途
（1）了解细胞周期和 DNA 复制
氟尿苷破坏DNA合成的能力使其成为细胞生物学研究的宝贵工具。科学家使用 氟尿苷来研究细胞周期和 DNA 复制过程的各个方面。
（2）研究病毒复制
氟尿苷还可以抑制某些病毒的复制，特别是那些依赖快速细胞分裂的病毒。研究人员探索了其在治疗病毒感染方面的潜力。
7. 结论
综上所述，氟尿苷在多种癌症的治疗中发挥着重要作用，包括结直肠癌、胃癌、乳腺癌和肝癌等。通过抑制癌细胞的DNA合成，它能够有效地阻止肿瘤的生长和扩散。然而，具体的治疗效果和适用性因患者个体情况而异。因此，在考虑使用氟尿苷时，务必咨询医生，根据专业建议制定个性化的治疗方案。医生的指导不仅可以最大程度地提高治疗效果，还能帮助管理和减轻可能出现的副作用。
参考：
[1]曹萌萌. 药物氟尿苷及莫吉斯坦的合成工艺改进研究[D]. 天津大学, 2007.
[2]张执. 术前口服氟尿苷对胃癌细胞增殖及微血管密度的影响 [J]. 实用全科医学, 2005, (03): 209-210. DOI:10.16766/j.cnki.issn.1674-4152.2005.03.019.
[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0960894X00001086
[4]https://www.cancer.gov/research/participate/clinical-trials/intervention/floxuridine
[5]https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/floxuridine
[6]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2143063/
[7]https://jamanetwork.com/journals/jamasurgery/article-abstract/594801
[8]https://go.drugbank.com/drugs/DB00322
1
