如何制备2-乙基-3-甲氧基吡嗪? ¹

2-乙基-3-甲氧基吡嗪是一种常用的医药合成中间体，可以通过以下步骤制备：

步骤一：合成2-氨基丁酰胺氢溴酸盐

首先，将氢氧化铵（30％NH₃，250mL）冷却至-30℃并用氨饱和0.5小时。然后加入2-溴丁酸乙酯（50克）。在保持混合物温度低于-5℃的同时，再通入氨6小时。接下来，在-10℃下保存混合物5天，并在-2℃下保存7天。用40℃水浴和水泵真空除去溶剂。最后，从95％乙醇中重结晶，得到2-氨基丁酰胺氢溴酸盐。

步骤二：合成2-羟基-3-乙基吡嗪

将2-氨基丁酰胺氢溴酸盐（75克）溶于甲醇（700毫升）中，并将混合物冷却至-40℃。逐滴加入乙二醛（74克含40克乙二醛的市售40％水溶液），并在-40℃下反应0.5小时。然后在-40℃下将氢氧化钠（44克）的水（80毫升）滴加到搅拌的混合物中。将混合物在-30℃下保持0.5小时，然后在2.5小时内将其温热至室温（25℃），冷却至-5℃，并用盐酸中和。通过过滤分离的盐，并使用旋转蒸发仪将滤液蒸发至干。将剩余的物质溶解在甲醇中，并将溶液过滤。将深色滤液浓缩至接近干燥，并用氯仿萃取五次。最后，经过活性炭处理和蒸发除去溶剂，得到粗结晶的2-羟基-3-乙基吡嗪晶体。

步骤三：合成2-乙基-3-甲氧基吡嗪

将2-羟基-2-乙基吡嗪（9.95g）加入到POCl₃（50g）中并回流3小时。将混合物冷却至室温，倒入碎冰（400克）和乙醚（200毫升）中，并用氢氧化铵（30％NH₃，50毫升）中和，保持混合物低于10℃。分离水层，水层用氢氧化钠制成强碱性，并用乙醚萃取四次。合并乙醚萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。最后，通过蒸馏得到2-乙基-3-甲氧基吡嗪。

参考文献

[1] US3772039A IMPARTING A POTATO FLAVOR BY ADDING THE HYDROCHLORIC ACID SALT OF 2-METHOXY-3-ETHYLPYRAZINE