这篇文章将介绍7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法，希望通过本研究为7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备提供新的见解和有效的方法。
背景：7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮为合成吉非替尼(Gefitinib)的关键中间体。吉非替尼是由Astra Zeneca 公司开发的针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂，商品名Iressa。2002年首次在日本上市，主要用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2005年经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在中国上市。
合成：
1. 方法一：
利用异香兰素为原料，经过氰基化，硝化反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈，再经过还原、环合一锅法得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，最后与侧链对接得到式（I）化合物。具体实验步骤为：
（1）3-羟基-4-甲氧基苯腈(II)的制备
向5L烧瓶中加400g异香兰素，800ml 甲酸，600g甲酸钾，装上温度计和回流冷凝装置，搅拌加热至80~85℃，分批加入盐酸羟胺 220g，加毕，搅拌反应 2h，TLC检测反应完全，冷却，将反应液倒入 2L，饱和氯化钠溶液中，搅拌降温 1h 充分析晶，抽滤，干燥后得 329g类白色固体，收率为84%。
（2）5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)的制备
向2L烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯腈( II) 200g，二氯甲烷 1.5L，搅拌至溶解，保温 20℃搅拌，加入的 10% 硝酸钾溶液 20ml，，将 120g发烟硝酸慢慢滴入反应液中，加毕，搅拌反应6h，TLC检测反应完全，将反应液倒入1L水中，分液，有机相减压蒸干，得固体。加入甲苯重结品，得到黄色固体205g，收率为 79%。
（3）6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)的制备
向5L烧瓶中加入5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈(III)200g，乙醇 500ml，加入 5%Pd/C3g，室温搅拌反应 2h，TLC检测反应完全，过滤，加入浓盐酸 600m1，甲酸 800m1，加毕，升温至 80~85℃，搅拌反应 5h，TLC 检测反应完全，冷却，加入 30%氢氧化钠溶液调节pH值至 9-10，抽滤得到淡黄色固体，乙醇重结品得类白色固体 356g，收率为78%。
（4）7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(I)的制备
向 2L烧瓶中加入 620ml 丙酮，141gN-(3-氯丙基)吗啉，103g6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(IV)，168gK2C03，加热至 55-60℃搅拌反应 8h。TLC检测反应完全后，冷却，加入 1.3L水，用 500m1x3的二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得到类白色固体147g，收率为86%。
2. 方法二：
（1）6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮与无机碱反应，得到如式III所示化合物；（2）将如式III所示化合物与如式IV所示的化合物在离子液体存在下进行反应，反应完成，后处理得到7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮。具体实验步骤如下：
（1）将式 II所示化合物6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮(19.2g，100mmol)慢慢加入140g的12%的KOH水溶液中，搅拌反应2.0小时至溶解至透明溶液，减压除去部分水(至固体大量析出，下同)，冷却，过滤，固体干燥得式 III所示化合物的二钾盐(25.8g，收率96.3%)。
（2）将式III所示化合物的二钾盐(10.7g，40mmo1)分散于20mLDMF中，再加入 III所示化合物的二钾盐质量的5%[Bmim]BF4离子液体，加入式IV所示化合物(X=C1)(7.9g，48mmo1)，加热至约 55~ 60℃反应 5.0小时，反应混合物趁热抽滤，除去生成的白色固体KC1，蒸除溶剂 DMF 后加入蒸馏水 20mL，室温下搅拌并加0.5M的盐酸溶液使pH值调节至6~7，水蒸汽蒸馏除去过量 IV所示化合物，抽滤，固体干燥得式I所示化合物(12.0g，收率93.7%。
参考文献：
[1] 安徽安腾药业有限责任公司. 制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法. 2014-11-05.
[2] 嘉兴学院. 7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法. 2014-07-09.
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