合成与测定（7-甲氧基-1-萘基）乙腈是合成化学和分析中的重要课题。本文旨在探讨一种有效的方法来合成和测定（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，以满足其在相关领域中的应用需求。
背景：（7-甲氧基-1-萘基）乙腈为抗抑郁药阿戈美拉汀（agomelatine）合成的重要中间体。阿戈美拉汀是首个靶向褪黑素药物，由法国Servier公司研发， 于2009年在欧盟上市。阿戈美拉汀作用机制主要是同时激动作用于褪黑素受体Mel 1a（melatonin re?ceptor 1a，MT1）和Mel1b，阻断作用于5-羟色胺2 （5-HT2）受体。
1. 合成:
以工业级1-氨基-7-萘酚为起始原料，通过重氮化反应、Sandmeyer反应、甲基化反应、偶联反应制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，总收率达53.9%。具体步骤如下：
（1）化合物3的制备
将2（3.18 g，0.02 mol）溶于30%硫酸溶液50 ml中，于0~5℃搅拌下滴加亚硝酸钠（1.52 g，0.022 mol）溶于水溶液（3 ml），滴毕在冰浴0~5℃条件下反应4 h，用KI试纸及TLC监测反应终点。反应完毕，加入尿素搅拌10 min，抽滤得到橙红透明重氮盐溶液，于0℃以下保存待用。将CuBr（2.87 g，0.02 mol）、HBr（15 ml）溶于CHCl3（30 ml）中，冰浴下缓慢滴加入上述重氮盐溶液，逐渐升温至回流反应3 h。反应结束后降至室温，用 CHCl3（30 ml×3）萃取，合并有机层，分别用10%HCl溶液、水、饱和NaCl溶液洗至中性。无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，得到红棕色油状物。经柱色谱分离得白色固体3 3.36 g，收率75.2%。m.p. 109~111℃。
（2）化合物4的制备
将3（2.23 g，0.01 mol）、四甲基溴化铵（0.65 g，0.002 mol）、40%NaOH溶液（10 g）溶于CHCl3（20 ml）中，室温搅拌30 min后，滴加硫酸二甲酯（3.78 g，0.03 mol）的CHCl3溶液（10 ml）。滴毕，升温回流反应3 h。反应结束降至室温，有机层依次用3%NaCH溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，蒸除溶剂得白色固体4 2.16 g，收率91.2%。m.p.64~66℃。
（3）化合物1的制备
在N2保护下，将六水合氯化镍（0.48 g，0.002 mol）、三苯基膦（0.78 g，0.003 mol）溶于DMF（15 ml）中，加入4（1.2 g，0.005 mol）和活化处理过的锌粉（0.15 g，0.0023 mol），于90℃下搅拌3.5 h，然后滴加溴乙腈（0.60 g，0.005 mol）溶于 DMF的溶液（5 ml），TLC监测反应终点。反应结束后降至室温，加100 ml水，再用CHCl3（15 ml×3）萃取。合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除溶剂得棕黄色油状物，经柱层析分离得淡黄色固体1 0.77 g，收率78.6%。m.p.81~83℃。
2. 测定
7-甲氧基-1-萘基乙腈最直接的合成方法是采用7-甲氧基-1-萘满酮经过克脑文格尔反应、芳氢化反应合成。由于合成中产生的副产物给目标产物的开发带来一定的困难，因此对合成中各物质的分析具有重要意义。
李良提出了用高效液相色谱法测定制备抗抑药物中间体7-甲氧基-1-萘基乙腈含量的方法。采用Diamonsil-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm，5μm)进行分离，柱温为20℃，用甲醇-水(80+20)的混合液为流动相，流量为0.8 mL.min-1，检测波长为231 nm，进样量为20μL。实验操作为：
称取7-甲氧基-1-萘基乙腈供试品2 mg于50 mL容量瓶中，用甲醇-水(80+20)溶解并稀释至刻度，超声10 min。按色谱条件对7-甲氧基-1-萘基乙腈样品溶液和标准溶液进样20 μL进行测定。
结果表明:在此色谱条件下，7-甲氧基-1-萘基乙腈与相关杂质得到了分离。7-甲氧基-1-萘基乙腈的质量浓度在248 mg.L-1范围内呈线性关系，方法的检出限(3S/N)为105μg.L-1。在40 mg.L-1浓度水平上平行测定6次，对方法的精密度和回收率做试验，测得其相对标准偏差为0.034%，平均回收率为99.7%。
参考文献：
[1]吴炜,张珩,王莹等. (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的简便合成方法 [J]. 国际药学研究杂志, 2017, 44 (12): 1141-1144. DOI:10.13220/j.cnki.jipr.2017.12.011.
[2]李良,冯丽华,黄荣清等. 高效液相色谱法测定制药中间体7-甲氧基-1-萘基乙腈 [J]. 理化检验(化学分册), 2009, 45 (06): 654-655+658.
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