如何合成3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈是有机合成领域的重要课题，其合成方法的研究可以为该化合物的高效制备提供关键技术支持。
简述：3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈，又称2，6-二甲基-4-氰基苯酚，是合成新型抗艾滋病药物依曲维林 (etravirine，TMC-125)和抗鼻病毒抗肠病毒药物普来可那利 (pleconaril)的重要中间体。
合成：
郑土才等研究人员利用3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛和盐酸羟胺作为原料，在甲酸、乙酸和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中进行单步反应，成功合成了3,5-二甲基-4-羟基苯甲腈。其中，以DMF为溶剂时反应效果最佳，在最佳条件下收率可达90%以上，粗品含量超过98%。具体实验步骤如下：
（1）3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈的合成
在干燥洁净的500毫升三口烧瓶中分别加入24.0克（0.16摩尔）3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛和13.5克（0.194摩尔）盐酸羟胺。装上电动搅拌器、温度计和球形回流冷凝管，向反应瓶中加入80毫升DMF，并进行搅拌并加热至105摄氏度，保温6小时。随后进行薄层色谱检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯，体积比9∶1），当原料（3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛）斑点基本消失时停止加热。将反应液冷却至80摄氏度以下，通过良好搅拌慢慢倾入800毫升冷水中，析出小颗粒固体产物。次日进行抽滤，多次水洗，然后在80摄氏度烘干至恒重，得到粗品21.5克，产率为91.4%，熔点为122.0～125.5摄氏度，HPLC含量为98.3%。
（2）3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛肟的合成
在干燥洁净的500 mL三口烧瓶中加入22.0 g (0.147 mol) 3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛、15.5 g (0.223 mol) 盐酸羟胺、无水乙醇80 mL，适当升温溶解，搅拌下加入氢氧化钠9.0 g (0.225 mol) 溶于20 mL水的溶液。升温至回流，保温5 h后停止加热，稍冷后慢慢倾入800 mL冷水中，析出颗粒状产物，次日抽滤，水洗数次，于80℃烘至恒重，得粗品23.0 g，产率95.0%，熔点170.0～172.5℃。以无水乙醇和水重结晶得精品21.2 g，收率92%，熔点171.5～173.0℃，HPLC含量97.7%。
经过多次实验，得出反应的最佳条件为:醛与羟胺摩尔配比1∶1.2，溶剂用量为80 mL，温度105℃为最佳条件，如此条件在DMF中反应5 h，粗品收率为93.5%，所得产物的熔点在122.0～128.0℃。
参考文献：
[1]郑土才,吾国强.3,5-二甲基-4-羟基苯甲腈的合成研究[J].现代化工,2010,30(03):44-45+47.DOI:10.16606/j.cnki.issn0253-4320.2010.03.009
1
