本文旨在探讨两种可行的合成方法用来制备5-硝基糠醛二乙酸酯，以供参考。
背景：5-硝基糠醛二乙酸酯又名5-硝基糠叉二乙酸酯，是一类重要抗菌及防腐药物的中间体，如合成呋喃唑酮、呋喃西林、硝呋太尔等药物。
对于5-硝基糠醛二乙酸酯的合成方法，主要以糠醛与乙酸酐或乙酸、硝酸或发烟硝酸经硝化和酯化得到，尤其以乙酸酐和浓硝酸为反应试剂的报道较多。而该反应在没有催化剂的情况下收率并不理想，文献中报道最多的是使用浓硫酸为催化剂。以浓硫酸为催化剂时，研究发现各物料的加入顺序和加入方式等对产物收率有较大影响。但是，在实际的工业化生产中，浓硫酸的一次性加入会消耗部分原料或试剂，从而不利于产率提高，还发现浓硫酸的加入时机对产率也有很多影响。
合成：
1. 方法一：
该方法通过调整浓硫酸的加入时机和加入方式，使得5-硝基糠醛二乙酸酯的收率得到提高，相较于一次性加入硫酸的效果更优。此外，反应过程后的后处理母液可以回收利用，提高了原料的利用率。具体实验步骤如下：
（1）将经过过滤器过滤后的醋酐、浓硫酸(98％)、浓硝酸(95％)、糠醛，总质量依次为180kg、1.4kg、60kg、65kg，分别打入计量槽备用；
（2）将备好的醋酐投入至干燥、带冷却水的反应釜内，搅拌，降温至-10℃。滴入总量1/6的浓硫酸，滴加速度为0.15kg/min，控制反应液温度不超过-5℃；待温度低至-7℃时滴加总量1/5的浓硝酸，滴加速度为0.4kg/min，控制反应液温度不超过-3℃；
（3）滴加总量3/20的糠醛，滴加速度为0.1kg/min，控制反应液温度不超过0℃。再进行三滴加，即剩余浓硫酸、浓硝酸、糠醛的滴加，滴加速度分别为0.25kg/min、1kg/min、0.45kg/min,控制反应液温度在-3至3℃；
（4）物料加完后，继续搅拌反应40分钟。反应毕，加入碳酸钠水溶液中和至微酸性，升温至55℃，在55-60℃下保温反应2小时；
（5）保温结束，降温至室温，过滤，滤液转移到离心机内进行离心，得白色松散的细结晶147kg,纯度99.1％。
2. 方法二：
(1)将备好的 200kg 醋酐投入至罐内，开搅拌，降温至-3℃，加入98%硫酸500ml，分别先滴加20kg硝酸，再滴加糠醛15kg，温度应控制在0℃，约在45 分钟内加完；
(2)然后进行双滴加，时间49分钟，在双滴加期间，严格控制加料比及温度;硝酸流速为0.7kg/分钟，糠醛流速为1kg/分钟;温度控制在 0℃；
(3)物料加完后，继续搅拌反应40分钟，反应毕，打开引风尽快的加入在高位罐中备好的125kg母液，待母液加至总量的3/4时，将50℃左右已备好的 16.7%碳酸钠水溶液经过滤后，缓慢加入罐内，开始温度控制在57℃，保温反应2小时；
(4)保温毕，降温到23℃，经过8目筛，料及料液放入滤槽内，滤去的母液放入母液贮槽内，用少许水洗涤反应罐，洗涤液一并放至母液贮槽。关闭母液管道阀门，用自来水冲洗料至中性，用自来水冲洗至中性。
(5)将5-硝基糠醛二乙酸酯转移到离心机内进行离心甩干，得白色松散的细结晶 5-硝基糠醛二乙酸酯，含量>98.0%。
参考文献：
[1] 山东方兴科技开发有限公司. 5-硝基糠醛二乙酸酯的生产改进工艺方法. 2009-07-29.
[2] 衢州伟荣药化有限公司. 一种医药中间体5-硝基糠醛二乙酸酯的合成方法. 2019-11-01.
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