2-(4-溴苯基)吡啶作为一种重要的化学合成中间体，在许多领域都有广泛的应用。了解如何合成2-(4-溴苯基)吡啶是掌握其应用和开发新的应用前景的关键。
背景： 2-(4-溴苯基)吡啶为有机合成及药物化学领域中常用的中间体，经查询相关文献，2-(4-溴苯基)吡啶的经典合成方法有两种，第一种为用2-溴吡啶和对溴苯硼酸进行铃木(Suzuki) 偶联反应得到2-(4-溴苯基)吡啶。第二种为以对溴苯胺为原料进行重氮化得到其重氮眼盐，然后再与吡啶进行高木博(Gomberg-Bachmann)反应合成2?(4?溴苯基)吡啶。该中间体的合成方法大多采用Suzuki偶联反应，传统的Suzuki偶联反应合成2-(4-溴苯基)吡啶如下：文献(Chemistry of Materials,2016,28(23),8556?8569)报道采用2-溴吡啶和4-溴苯硼酸为原料，三苯基膦钯为催化剂，碳酸钾为碱，水和四氢呋喃为溶剂，氮气保护下110℃反应16h，2-(4-溴苯基)吡啶的产率为85％。
Suzuki偶联反应需要用到贵重金属Pd作为催化剂，碱助剂和惰性气体保护，金属钯催化剂与产物的分离过程繁琐，要实现金属在产物中的残留达标难度大，且一次反应只能得到其中一个产物，反应时间较长，有的反应条件下产物的产率也较低。目前无金属催化生成2-(4-溴苯基)吡啶的文献较少。
合成：
1. 方法一：按配比将2-苯基吡啶、溴源、氧化剂和有机溶剂混匀得到混合反应液，然后将反应液加热升温至60～100℃恒温搅拌反应2～12h，反应结束后，再采用薄层色谱法分离产物即可。该方法以无金属催化的2-苯基吡啶C-H键溴化的模式取代了目前的广泛使用的钯催化Suzuki偶联反应合成2-(4-溴苯基)吡啶，具有反应条件温和，2-苯基吡啶转化率高，反应过程简单，成本低，产物易分离提纯，产物无金属残留等优点。
2. 方法二：将0.6g(0.003mol)4-溴苯硼酸，0.4ml(0033mol)2-溴吡啶，20mL甲苯和10mL乙醇，加入到150mL的三颈瓶中，通氮气30min，加入0.18g(0.15mmol)三苯基磷钯和1.59g(0.0015mol)饱和的碳酸钾液，氮气、避光的条件下回流24，停止反应。冷却到室温后分液，再用乙醚萃取水相三次，合并有机相，旋干，残渣用200~400目硅胶作固定相、二氯甲烷作洗脱剂过柱，蒸馏回收溶剂，所得固体用乙醇重结晶，得白色针状晶体0.51g收率66.7%，熔点:61-62℃。
3. 方法三:在250ml三颈瓶中放置20g(0.12mol)对溴苯胺，再量取36mL浓盐酸和20mL水加入。开启磁力搅拌，加热至80℃使对溴苯胺溶解，20分钟后撤去热水浴。待稍冷却后，置冰盐浴中降温，待温度冷却至约 0℃时，缓慢滴入9g 饱和的亚硝酸钠溶液(预先半小时配制好并冷藏)。控制滴加速度，便温度始终保持在0℃附近(不超过5℃)。当约90%的亚硝酸钠加入后，取一滴反应液在淀粉一碘化钾试纸上检验，若出现深蓝色，表示亚硝酸钠已经适量，不必再加。由于重氮化反应在后期速度减慢，故每滴加一滴亚硝酸钠溶液需等片刻再检验将所生成的重氮盐溶液滴加到40℃的100ml液中，在40℃下反应4小时后，加入NaOH 调至 Ph >10，继续反应 24 小时，停止反应。冷却到室温后分液再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，旋干，残渣用200~400目硅胶作固定相、用石油醚和二氯甲烷为 2:1的混合剂作洗脱剂过柱，得白色固体，用正已烷重结晶,得白色针状晶体8.5g,收率为 31%。熔点:61-62℃。
参考文献：
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