本文旨在探讨利用1-甲基-3-苯基哌嗪合成米氮平的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：米氮平的重要中间体包括2-苯基哌嗪，1-甲基-3-苯基哌嗪，1-（3-羧基吡啶-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪。
米氮平(mirtazapine)是全球第一个去甲肾上腺素(NE)和特异性5-羟色胺(5-HT)抗抑郁药(NaSSA)，由荷兰欧加农(Organon)公司研制并于1994年上市，1996年6月通过美国FDA认证，已在70多个国家临床使用。在我国，米氮平己由南京欧加农制药有限公司推出上市。它具有与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物不同的作用机制，既增强去甲肾上腺素能递质系统，也增加5-HT1介导的5-羟色胺能递质系统神经传导的双重作用，且不良反应轻、起效快，是一种安全、有效的新型抗抑郁药。
合成米氮平：1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-氰基吡啶亲核取代,再经水解、还原和环合等反应可得到米氮平,总收率为22.6%，具体步骤如下：
（1）1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(8)的合成
17.62 g(0.1 mol)1-甲基-3-苯基哌嗪(6)放于四口瓶中,加入250 mL DMF,溶解后搅拌下加入13.85 g(0.1 mol)2-氯-3-氰基吡啶(7)。再在搅拌下加入17.4 g氟化钾。氮气保护下升温至140 °C,反应26 h,蒸去部分DMF。冷却后加入大量水,搅拌均匀,加入少量碳酸钾,有沉淀生成,过滤,固体用石油醚结晶, 得21.5 g针状晶体。收率77.6%。m.p. 62～64 ℃。
（2）1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(9)的合成
19.5 g(0.07 mol)化合物(8)置入390 mL KOH的乙醇饱和溶液,搅拌均匀,升温至回流,反应32 h。冷却后加入水390 mL,用二氯甲烷萃取后减压蒸去乙醇。盐酸中和,氯仿萃取,蒸去溶剂,得油状物,用乙醇结晶得18.5 g白色晶体。收率:88.9%(文献收率77.8%)。m.p. 162～164 ℃。
（3）1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(10)的合成
将1.9 g(0.05 mol)NaBH4悬浮于70 mL四氢呋喃中，加入7.285 g(0.025 mol)化合物(9)，搅拌至无气体生成。随后，在0～5 °C，30 min内向反应液中滴加5.7 g(0.023 mol)I2溶于30 mL四氢呋喃中的溶液，然后在室温下搅拌1 h，最后在回流条件下反应5 h。加入20 mL 3 mol/L HCl，室温下再搅拌30 min。将反应液用NaOH溶液调节为碱性，分离去水层，蒸发溶剂，得到白色固体。用乙醚重结晶，得到5.28 g白色针状晶体，收率为73.4%。该产物的熔点为122～124℃。
（4）米氮平(1)的合成
搅拌下滴加8 mL浓硫酸于6.0 g(0.022 5 mol)化合物(10)中,滴加完毕,继续搅拌4 h,直到呈均一的液体。静置后加入冰,用浓氨水调节至碱性, 氯仿萃取,有机相干燥,蒸去溶剂,得油状物,加入乙醚,得白色沉淀(粗产品),石油醚重结晶得5.25 g白色晶体,收率93.5%(文献收率84.2%)。HPLC测得米氮平的含量≥99%。m.p.113～115 ℃。
参考文献：
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