本文将介绍合成和检测2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯的方法，这对于合成化合物以及药物研发领域具有重要意义。
背景：普拉格雷是Sankyo（日本）公司和EliLilly（美国）公司共同研发，并于2009年 FDA批准上市，主要用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征，是一种新型口服有 效的噻吩并吡啶类药物，普拉格雷是一种无活性的前体药物，需要经细胞色素P450酶代谢才具有活性，活性代谢产物能够抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体活性，从而达到抑制血小板聚集的目的。2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯是其合成的重要中间体。
合成：
1. 以2-噻吩乙醇（1）和对甲苯磺酰氯（2）为原料，在缚酸剂的作用下合成2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯（3）。具体步骤为：
将35.69 g（0.187 mol）对甲苯磺酰氯（2），20 g（0.156 mol）2-噻吩乙醇（1），40 ml二氯甲烷，加入到250 ml三口瓶中，置于低温恒温槽中降温至-5℃，缓慢滴加28.38 g（0.28 mol）三乙胺，控制滴加速度，反应液0℃左右，滴加完毕后，保温2 h，移至室温，继续反应，TLC确定反应终点。反应毕，抽滤，二氯甲烷洗涤固体，滤液用50 ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，冷冻得到浅灰色固体，抽滤，石油醚洗涤得白色固体，收率99.5%。
最佳工艺条件：三乙胺作为缚酸剂，反应温度0~5℃，2-噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1.1，在最佳反应条件下，收率为99.5%。
2. 以2-噻吩乙醇（1）和对甲苯磺酸（2）为原料，在催化剂作用下合成2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯（3）。具体步骤为：
将12.8 g（0.1 mol）2-噻吩乙醇（1），20 g（0.115 mol）对甲苯磺酸（2），5 g硫 酸铁，100 ml 1,2-二氯乙烷加入到250 ml三口瓶中，氮气保护下回流反应，TLC确定反 应终点。反应毕，抽滤，二氯甲烷洗涤固体，滤液用50 ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫 酸钠干燥，过滤，浓缩，冷冻得到浅灰色固体，抽滤，石油醚洗涤得白色固体，收率82.4%。
以对甲苯磺酰酸为原料合成2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯，相关文献报道较少，报道工艺大多是先将对甲苯磺酸与氯气和二氯化硫反应得到对甲苯磺酰氯，再与2-噻吩乙醇反应得到2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯。该工艺省去了以对甲苯磺酸为原料制备对甲苯磺酰氯的过程，简化了操作，降低了成本。
2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯及其异构体的检测方法：
制备2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯供试品溶液及2-(噻吩-3-基)乙基对甲苯磺酸酯对照品溶液；制备2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯及2-(噻吩-3-基)乙基对甲苯磺酸酯的系统适用性溶液；将供试品溶液、对照品溶液及系统适用性溶液进行高效液相色谱检测，检测条件如下：色谱柱包括以硅胶表面涂敷有纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)为填充剂的手性色谱柱；流动相包括正己烷-无水乙醇的混合溶液，流动相的流速包括0.7mL/min～0.9mL/min；检测波长包括220nm～227nm；色谱柱的柱温包括25℃～40℃。
参考文献：
[1]焦艳茹;倪力伟;邱文泽;许启跃;叶树亮. DMAP催化2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯反应机理及动力学研究 [J]. 中国计量大学学报, 2022, 33 (04): 567-572.
[2]朱国峰. 普拉格雷的合成研究[D]. 太原理工大学, 2017.
[3]北京鑫开元医药科技有限公司,上海现代哈森(商丘)药业有限公司. 2-(噻吩-2-基)乙基对甲苯磺酸酯及其异构体的检测方法:CN201911401107.6[P]. 2020-04-24.
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