如何分析与合成拉坦前列素？ ¹

拉坦前列素是一种常用的合成药物，广泛应用于医学领域。本文旨在介绍如何进行拉坦前列素的分析与合成，以帮助科研人员和药学工作者更好地理解和利用该药物。

简介：拉坦前列素(latanoprost)是一种新型苯基替代的丙基酯前列素F2a，为选择性F2a受体激动剂。它是一种无活性但能迅速渗透到角膜里的物质，在角膜和血浆中可水解为具有活性的游离酸。它能增加房水通过眼角素层的流出量，用药量小，但促进房水充出量大，药液能渗透到眼球上睫脉络膜上层，具有良好降眼压效果。

1. 3种异构体HPLC分析方法

目前《美国药典》收载了拉坦前列素原料药的质量标准，在有关物质项下采用主成分自身对照法对15(S)－顺式拉坦前列素、15(R)－反式拉坦前列素及其他杂质进行分析，并规定15(S)－顺式 拉坦前列素不得过0．5%，15(R)－反式拉坦前列素不得过3．5%，目前对其异构体的文献报道较少。

有研究建立了正相高效液相色谱法对15(S)－顺式拉坦前列素、15(S)－反式拉坦前列素和15(R)－反式拉坦前列素3种异构体进行分析测定。色谱条件为：采用硅胶色谱柱Inertsil SIL 100A(250 mm×4．6 mm，5μm)，以正庚烷－异丙醇－乙腈(93∶4∶3)为流动相，流速1 ml/min，检测波长210 nm，柱温30℃。 该方法简单、准确、方便，能够同时 测定拉坦前列素的3种异构体，为拉坦前列素异构体 的质量监控提供依据。

2.合成

拉坦前列素的合成策略中, 主要涉及起始原料的选择、α和ω侧链的选择、保护基的选择、保护和脱保护步骤及方法的选择等。Obadalova等以(1S,5R)-2-氧杂双环辛-6-烯-3-酮为原料, 以叔丁基二甲基硅基 (TBDMS)为保护基, 通过13步反应立体合成了拉坦前列素非对应异构体, 总收率12.3%。 该方法路线较长, 收率低,且原料和ω侧链难以获得; 科里内酯(Corey Lactone)是合成PGF2α前列腺素及前列腺素类似物的重要原料, 该原料来源广泛。Martynow等以三乙基硅基科里内酯为原料,以三乙基硅基(TES)为保护基, 通过17步反应合成拉坦前列素,总收率16.9%。 该路线 α和ω两个侧链来源困难, 步骤繁琐, 多步使用柱层析方法,纯化困难; Resul等报道以苯基苯甲酰基科里内酯为原料通过8步反应合成了拉坦前列素, 总收率 5.0%. 该方法立体选择性差,产生的对映异构体杂质通过常压柱层析难以分离, 产物纯度低, 收率低。

有研究选择以商品化的苯甲酰基科里内酯为原料, 以 (－)-DIP-Cl为手性还原剂, 以THP为保护基, 设计以10 步反应合成拉坦前列素的新方法, 并用正相液相色谱法纯化,省时、高效,且使拉坦前列素及杂质得到了良好的分离, 提高了总收率和纯度。

研究选用Dess-Martin Oxidation作氧化剂, 选择性好, 氧化效率高, 反应后处理简单易行。在改良的HWE反应步骤中,催化剂选用了氯化锂, 反应条件温和、 效率高, 前两步收率达到80.5%。选用(－)- DIP-Cl作为手性还原剂, 在－30 ℃反应,条件温和,立体选择性较强, 生成S-异构体达95%反应收率达 74.3%。在氢化反应步骤中,使用乙醇作溶剂, 同时加入少量亚硝酸钠有效地防止了ω侧链脱除产物的生成。在内酯还原为半缩醛的反应步骤中, 使用THP作 保护基, DIBAL只需1.5倍量, 即可完全反应, 同时避免 了副反应的发生, 收率达92.3%。在Wittig反应步骤中, 用THP保护羟 基后, 也提高了Wittig反应和随后酯化反应的效率, 两步反应收率达77.8%。

产物用¹H NMR, ¹³C NMR,IR和HRMS 进行了结构表征, 结果表明,拉坦前列素与杂质得到良好的分离, 纯度达99.91% 总收率为19.2%。 与以往合成方法相比，该研究方法原料易得，合成步骤少，副反应少, 产物纯度高, 收率高, 可大批量生产。

参考文献：

[1]张晶,黄哲甦.拉坦前列素3种异构体HPLC分析方法建立[J].天津药学,2018,30(01):8-11.

[2]修志明,王立成,黄梦媛等.一种合成拉坦前列素的新方法[J].有机化学,2014,34(09):1786-1792.