6-溴-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯的医药合成中间体及制备方法？ ¹

6-溴-4-氯-3-喹啉羧酸乙酯是一种常用的医药合成中间体，可用于合成多种药物。它可以通过将6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯与亚硫酰氯反应得到。

制备方法

在环境温度下，将DMF(0.119mL，1.54mmol)加入到亚硫酰氯(800mL)中的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(160g，384.37mmol)中。将混合物在75℃下搅拌16小时，然后去除溶剂。将得到的混合物与甲苯共沸两次，然后加入正己烷(500mL)。通过过滤收集沉淀，用正己烷(200mL)洗涤并在真空下干燥，得到呈棕色固体的目标产物(100g，83％)。NMR谱图: ¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.47(3H，t)，4.51(2H，q)，7.95(1H，dd)，8.11(1H，d)，8.60(1H，d)，9.24(1H，s)。质谱: m/z(ES+)[M+H]⁺＝314，316。

在更大的规模上，将6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(5765g，13.85mol)与亚硫酰氯(28.8L)反应。观察到放热现象在20-26℃之间。添加DMF(4.4mL)后无放热，然后将反应体系加热至75℃，搅拌17小时。HPLC显示起始物质剩余1.3％，产物纯度为98.0％。将反应混合物在真空中浓缩，然后与甲苯(25L)共沸。将得到的固体在庚烷(18.5L)中浆化2.5小时，过滤并用庚烷(3x4L)洗涤。将固体在35℃下真空干燥，得到4077g的目标产物(93％粗产量)。通过HPLC检测，除了约4％的水解产物外，该物质还含有约5％的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(90％纯)。

将粗产物(4077g)重新处理，与亚硫酰氯(14.5L)和DMF(2.2mL)再次反应，加热至75℃持续40小时。去除亚硫酰氯后，与甲苯(10L)共沸。在20℃下，将残余物在庚烷(18L)中浆化约16小时。通过过滤收集固体，进行一次性过滤并用庚烷(3L)洗涤，得到2196g的目标产物(NMR测定纯度为90％，HPLC纯度为99％)。将剩余物与庚烷(3L)洗涤，得到1905g的目标产物(NMR测定纯度为88％，HPLC纯度为99％)。将这些黄色固体合并进行进一步加工，得到4101g的目标产物(3653g有活性，83％产率，HPLC纯度为99％)。

参考文献

[1]CN108348515-咪唑并[4，5-C]喹啉-2-酮化合物以及它们在治疗癌症中的用途