双醋瑞因是一种治疗骨性关节炎的药物，由Abiogen公司于1985年在意大利上市，商品名为Artrcdar®。该药物最初用于治疗骨性关节炎，后来在2014年获得了欧盟与美国孤儿药资格，用于治疗大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa，EB)。目前，双醋瑞因正在临床二期研究阶段，由Paracelsus Medical University Salzburg进行研发。
近年来，双醋瑞因的杂质问题逐渐被公开。英国药典在新版BP2015中才收录了相关信息。药渡检索到的专利也是在上市十余年后才确认了其基因毒性杂质。这一问题令人欢喜和忧虑。值得欢喜的是高风险杂质已经被确认，并且在研发生产过程中应引起高度重视。但令人忧虑的是这样高风险的因素在上市多年后才得到重视，而目前许多药物的杂质仅仅具有结构预警，缺乏更准确、深入的研究。
骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种退行性病变，主要表现为关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生。双醋瑞因是一种IL-1beta抑制剂，属于蒽醌衍生物。它通过与氧游离基结合，使其失活从而产生消炎作用，并且可以抑制胶原降解酶的释放，从而阻止骨关节继续受损。
Artrcdar®是一种口服胶囊剂，每粒含有50mg的双醋瑞因。初始剂量为每日口服两次，餐后服用一次50mg，连续服药1-2周，然后改为每日口服一次，一次50mg，连续服药一个月。随后停药一个月，再继续服用3年。根据一项非对照研究的结果，1117例患者连续服用双醋瑞因3个月，每日口服两次，餐后服用一次50mg，出现不良事件的概率为：腹泻(30%)、尿液变色(14.4%)、胃痛(5.3%)、消化不良(3.9%)、过敏性皮肤反应(1.8%)。
基因毒性杂质是指化合物本身直接或间接对DNA造成损伤，导致基因突变或体内诱变，具有致癌或倾向致癌的特性。这些杂质在非常低的浓度下就能对人体DNA造成损伤，进而导致基因突变并可能引发肿瘤。由于其强烈的毒性，基因毒性杂质对药物的安全性构成了严重威胁，许多已上市的药物中都发现了微量的基因毒性杂质，导致了大范围的医疗事故。因此，各国药品管理机构对基因毒性杂质提出了更明确的要求，例如EMA推出了《遗传毒性杂质限度指导原则》，规定了毒性物质的限量TTC(1.5μg/天)。关于基因毒性杂质的更多内容将在以后陆续分享。
根据EP9.0的记录和文献报道，双醋瑞因中含有10个杂质，其中有4个被确认为基因毒性杂质，如此广泛的曝光令人震惊。在公布的工艺路线中，以Laboratorio Chimico Internazionale SpA公司公开专利US2011015269中的合成路线为例。其中中间体2的粗品收率为98%，纯化过程的收率为76%，可能会产生副产物和未反应的中间体。经过乙酰化后，可能会产生杂质PN6003-IMP-H。文献指出，PN6003-IMP-1是关键的杂质(primary impurity)，建议在杂质谱研究中加以控制。PN6003-IMP-B是起始物料，在杂质谱研究中也应该加以控制。此外，ICH指南要求总基因毒性杂质的含量低于15ppm。考虑到如此严格的标准和高风险的存在，对质量的严格控制和良好的生产工艺是必要的。
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