4-氯-4’-氟苯丁酮是合成药氟哌叮醇的重要中间体，了解如何制备4-氯-4’-氟苯丁酮可以帮助我们更好地利用这一重要化学物质。
背景： 4-氯-4’-氟苯丁酮(4-chloro-4’-fluorobutyrophenone) CAS号为3874-54-2，化学式 CioHiCIFO，分子量 200.64，相对密度 1.22，熔点 5-6℃，沸点130-132℃，折射率1.5255，溶于甲醇、乙醇、异丙醇、DMF，丙酮和二氯甲烷。4-氯-4’-氟苯丁酮是合成抗精神病药氟哌叮醇的中间体。氟哌叮醇是多巴胺受体阻滞剂,用于急、慢性各型精神分裂症、躁狂症、抽动秽语综合症,是大家公认的治疗抽动-秽语综合症的首选药物。
合成：
以无水氯化锌作为催化剂,γ-丁内酯和氯化亚砜反应制得4-氯丁酰氯,收率为86.9%。最佳反应条件为：n(γ-丁内酯)：n(氯化亚砜)=1：1.2,n(γ-丁内酯)=0.25mol,无水氯化锌1.2g,氯化亚砜滴加时间为30min,反应温度为80℃,反应时间6h。以无水三氯化铝作为催化剂,二氯甲烷为溶剂,4-氯丁酰氯和氟苯发生傅-克反应制得4-氯-4’-氟苯丁酮,收率为89.0%。最佳反应条件为n(氟苯)：n(4-氯丁酰氯)=1：1.05,n(氟苯)=0.050mol,无水三氯化铝8.68g,氯化亚砜在冰浴下滴加30min,室温下反应时间4h。具体步骤如下：
（1）4-氯丁酰氯的合成
称取一定量的 γ-丁内酯于 150mL 三口烧瓶中，装上恒压滴液漏斗和带有干燥管的回流冷凝管。升温至 55℃，再加入少量无水 ZnCl2，缓慢搅拌至全部溶解。称取一定量的氯化亚砜至恒压滴液漏斗中，控制滴加速度，缓慢滴加至烧瓶中，滴完后将反应温度提高至 80℃，搅拌反应一段时间。反应结束后，减压蒸馏先蒸出过量的氯化亚砜，然后进行收集68~80℃/133KPa的馏分，即为产物。
（2）4-氯-4’-氟苯丁酮的合成
量取25mL 无水二氯甲烷置于装有恒压滴液漏斗和温度计的三口烧瓶中，加入一定量的氟苯和三氯化铝，搅拌使其溶解。称取一定量的4-氯丁酰氯于25mL无水二氯甲烷中后加至恒压滴液漏斗中，控制滴加速度，在冰浴下缓慢滴加至烧瓶中，常温(约 20℃)搅拌反应一段时间，TLC 跟踪反应。反应结束后，在烧瓶中加入 100mL 冰水水洗,转移至分液漏斗中分液，水相用 20mL 二氯甲烷提取3 次后将有机层合并，加入无水硫酸钠干燥，过滤、减压回收溶剂后得到黄色油状粗产物，经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯=10:1)纯化后得到黄绿色油状物，即为产物。
参考文献：
[1]高原. 4-氯-4’-氟苯丁酮和1-取代苯基-2-吡咯烷酮的合成研究[D]. 南京理工大学, 2012.
[2]黄小庭, 4-氯-4'-氟苯丁酮合成新工艺. 浙江省, 浙江沙星医药化工有限公司, 2010-11-01.
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