如何制备(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶? ¹

 (S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶是一种手性结构的哌啶衍生物，具有多种药理活性，包括抗菌、抗肿瘤、治疗老年痴呆症和麻醉等。同时，它也是治疗病毒感染和糖尿病的重要药物之一。

制备方法

制备3-羟基哌啶(3)

将2(20.0g，0.21mol)、5％铑炭(1.0g)和水(200ml)加入高压釜中，在氢气压力为5.0MPa、温度为90℃的条件下反应48小时。冷却至室温后，排空氢气，过滤并回收铑炭催化剂。将滤液减压蒸发水分，得到油状物。继续减压蒸馏，收集67～69℃/26.6Pa的产物，冷却后固化，得到白色固体3(19.5g，91.7％)，熔点为59～61℃。

(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸(4)

将D-(-)-酒石酸(40.0g，0.27mol)、乙酐(136g，1.33mol)和浓硫酸(2.0ml)加入250ml三颈瓶中，加热至105℃反应2小时。冷却至室温后，向反应液中加入甲苯(100ml)，使固体析出。继续冷却至-5℃，静置2小时后过滤，用少量甲苯洗涤滤饼，减压干燥，得到白色粉末D-二乙酰酒石酸酐(48.0g，82.3％)，熔点为134～135℃。将D-二乙酰酒石酸酐(40.0g，0.185mol)、对氯苯胺(26.0g，0.204mol)加入二氯甲烷(400ml)中，加热回流搅拌反应15小时。冷却至室温后，加入10％氢氧化钾溶液(360ml)，搅拌0.5小时，静置分层。将有机相用水(300ml)洗涤，合并水相，室温搅拌1小时后加入浓盐酸(70ml)调至pH1.0，析出固体。冷却至0℃，静置1小时后过滤，用冷水洗涤滤饼，再用50％乙醇(200ml)重结晶，得到无色针状晶体4(36.2g，75.1％)，熔点为193～194℃。

(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸(S)-3-羟基哌啶盐(5)

将3(20.2g，0.20mol)和4(26.0g，0.10mol)加入95％乙醇(240ml)中，加热至回流，溶液由混浊变澄清。冷却至室温后，析出固体。继续冷却至-5℃，静置1小时后过滤，用冷水洗涤滤饼，烘干得到无色晶状固体5(27.4g，75.9％)，熔点为154～155℃。

(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(1)

将5(16.2g，0.045mol)和三乙胺(27.3g，0.27mol)加入甲醇(350ml)中，室温搅拌至澄清。0.5小时后滴入含二碳酸二叔丁酯(11.8g，0.054mol)的甲醇(100ml)溶液。滴毕后，室温反应2小时。减压蒸馏至干，剩余物加入乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)，分层。将水相用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。合并有机相，减压浓缩至干，剩余物经硅胶柱色谱[洗脱液：乙酸乙酯-石油醚(2∶3)]分离提纯，得到白色固体1(8.4g，92.9％)，熔点为38～40℃。

主要参考资料

[1]沈伟艺,沈钟城,胡峥,林勇利,王均明.(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的合成[J].中国医药工业杂志,2013,44(05):436-438.