亚叶酸的制备方法有哪些? ¹

背景及概述^[1-3]

亚叶酸是一种被广泛应用于癌症联合化疗的药物。它通过叶酸盐的摄取吸收途径进入人体，并迅速代谢为活性形式的5-亚甲基四氢叶酸酯。亚叶酸能够对抗叶酸拮抗剂引起的四氢叶酸酯形成受阻，具有抗肿瘤和解毒的作用。

制备^[1][3-4]

报道一、低钙含量亚叶酸的制备方法

在50L玻璃反应釜中加入水，降温至10℃以下，往反应釜中同时滴加配制好的亚叶酸钙水溶液和盐酸，维持体系pH值2.7～2.9，温度6℃～10℃，滴加完毕后离心过滤，用水淋洗得到湿品。

在20L玻璃反应釜中加入去离子水，降温至6℃～10℃，加入上述湿品浆洗，离心过滤，用水淋洗，湿品流化床穿流干燥1小时后再40℃真空干燥24小时，得到淡黄色粉末。

报道二、左亚叶酸的制备方法

一种利用吸附柱层析的方法从(6RS)-亚叶酸及其钙盐中分离出(6S)-亚叶酸及其钙盐的左亚叶酸及其钙盐的制备方法。通过选用中性或偏碱性吸附剂构成吸附柱，将(6RS)-亚叶酸及其钙盐溶解后上柱，再用洗脱剂进行冲洗，收集(6S)-亚叶酸及其钙盐含量大于80％时的溶液，调节pH值后得到左亚叶酸及其钙盐。

报道三、左亚叶酸的制备方法

在反应瓶中加入纯水，加热至55-60℃，加入左亚叶酸钙，保温搅拌至溶解，降温后滴加碳酸钠水溶液，保持温度滴加完毕后继续保温搅拌，过滤得到固体，洗涤后得到左亚叶酸钠溶液，调节pH值后得到左亚叶酸。

参考文献

[1][中国发明]CN201310289962.9一种高效制备低钙含量亚叶酸的方法

[2]药物的发现与发明史

[3][中国发明]CN03121531.9左亚叶酸及其钙盐的制备方法

[4] [中国发明] CN201910880598.0 一种左亚叶酸的制备方法