4, 4, 5, 5, 5-五氟戊醇是一种重要的药物合成中间体，其合成方法备受关注。本文将介绍4, 4, 5, 5, 5-五氟戊醇的合成方法，，以供相关研究人员参考。
背景：氟维司群是阿斯利康公司研发的一种抗雌激素类乳腺癌治疗药物，其关键中间体4, 4, 5, 5, 5-五氟戊醇的合成方法主要有以下几种：（1） 五氟碘乙烷先与乙酸烯丙酯反应生成2-碘-4, 4, 5, 5, 5-五氟-2-戊基乙酸酯，再经还原、水解得到五氟戊醇；（2） 五氟碘乙烷先与炔丙醇合成2-碘-4, 4, 5, 5, 5-五氟-2-戊烯基-1-醇，再经还原得到五氟戊醇；（3） 五氟碘乙烷先与烯丙醇反应生成2-碘-4, 4, 5, 5, 5-五氟-2-戊基-1-醇，再经还原得到五氟戊醇。上述方法均使用五氟碘乙烷，并且大部分需要使用较昂贵的还原催化剂，导致生产成本较高。
合成优化：
1. 方法一：
（1）4, 4, 5, 5, 5-五氟戊酰基乙酸乙酯 (化合物2) 的合成
N2保护下, 向20L反应釜中分批加入甲基叔丁基醚6 723.5g, 室温搅拌下加入钠氢固体 (钠氢含量60%) 364.0g (9.1 mol) , 然后在2h内室温滴加五氟丙酸乙酯1 344.7g (7.0 mol) 。滴加完毕后搅拌0.5h, 加热, 在50℃滴加乙酸乙酯801.7g (9.1mol) , 滴加时间4.5h。随后在50℃保温反应2h。反应结束后, 滴加乙酸, 调pH值6~7, 过滤, 滤液先常压回收溶剂, 后水泵减压精馏 (真空度4KPa) , 收集68~71℃馏分, 得到无色透明液体 (化合物2) 1 571.0g, 收率92.8%, 质量分数96.8%。
（2）3-氯-4, 4, 5, 5, 5-戊酸乙酯 (化合物3) 的合成
10L反应釜中加入二氯甲烷6 284.0g, 4, 4, 5, 5, 5-五氟戊酰基乙酸乙酯1 571.0g (6.5mol) , 室温下滴加氯化亚砜850.8g (7.15mol) , 滴加完毕, 先室温搅拌约1h, 再升温至微回流反应2h。反应结束后, 先常压回收二氯甲烷, 再常压回收过量的氯化亚砜 (回收二氯甲烷和氯化亚砜可套用于下一批反应) , 最后水泵减压蒸馏 (真空度3KPa) , 收集73~75℃馏分, 得到浅黄色液体 (化合物3) 1604.5g, 收率95.5%, 含量98.6%。
（3）4, 4, 5, 5, 5-五氟戊酸乙酯 (化合物4) 的合成
5L高压釜中加入THF 2 104.0g, 三乙胺204.4g (2.02mol) , Raney Ni 26.3g, N2置换3次, 室温下滴加3-氯-4, 4, 5, 5, 5-戊酸乙酯516. 4g (2.0mol) , 反应结束, 过滤, 滤液回收溶剂后减压精馏 (真空度4KPa) , 收集94~96℃馏分, 得到无色透明液体 (化合物4) 429.2g, 收率9 6.1%, 含量98.6%。
（4）4, 4, 5, 5, 5-五氟戊醇 (化合物5) 的合成
N2保护下, 10L反应釜中加入四氢呋喃2200.0g、4, 4, 5, 5, 5-戊酸乙酯446.5g (2.0mol) , N2置换3次, 在8~12℃于1h内分批加入硼氢化钠113.6g (3.0mol) , 然后在1h内滴加三氟化硼四氢呋喃溶液559.6g (4.0 mol) 。滴加完毕, 在8~12℃保温反应2h。反应结束后, 滴加水淬灭反应, 分液, 有机相常压蒸馏回收溶剂 (回收溶剂经处理后可套用) 后, 精馏 (真空度4KPa) , 收集62~63℃馏分, 得到无色液体 (化合物5) 320.4g, 收率88.6%, 纯度98.5%。
2. 方法二：
在惰性气体氛围中，将乙酰丙酮铁(1 .76g ,5.0mmol)、2,2’-联吡啶(1 .56g ,10.0mmol)和1,2-二氯乙烷(50ml)加入到250ml的反应釜中，在室温下反应0.5小时；依次加入烯丙醇(5.8g,0.10mol)、叔丁醇钾(11.2g,0.10mol)、五氟碘乙烷(49.2g,0.20mol)、三乙基硅烷(23.2g,0.20mol)，升温至80℃反应24小时取样检测确定烯丙醇反应完全，停止反应，冷却至室温。回收过量的五氟碘乙烷，向体系通入氮气，加入2M的盐酸100ml淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，蒸馏除去溶剂，精馏得到4,4,5,5,5-五氟戊醇(15.1g，收率84.8％，纯度：99.1％)。
参考文献：
[1] 杜友兴,何立. 4,4,5,5,5-五氟戊醇的合成[J]. 精细石油化工,2018,35(3):34-38. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2018.03.008.
[2] 辽宁迪诺医药科技有限公司. 一种4,4,5,5,5-五氟戊醇的制备方法:CN202210261067.5[P]. 2022-08-05.
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