如何去合成多尼培南？ ¹

多尼培南是一种重要的化学物质，具有广泛的应用领域。对多尼培南的合成研究不仅可以深入了解其制备方法和性质特点，还有助于提高其在工业生产和科学研究中的应用效果。

背景：相关领域技术人员对多尼培南的制备方法进行了广泛的研究,例如文献期刊(0rganic Process Research&Development,2003,7,846-850)公开的方法，此方法条件控制不合理副产物较多,金属离子残留不易除去,并且在萃取过程乳化现象严重,后处理复杂,不适合工业化生产。CN 100378099 C公开的制备方法，尽管此方法解决了产品在混合溶剂中结晶困难的问题,但是原子利用率极低没有解决产品收率低的问题,并且副产物过多,只有通过柱色谱纯化难以实现大批量生产的要求，同时也增加了生产成本。

因此,该领域仍需收率高、副产物少且纯化简单的多尼培南的制备方法

1. 路线一

反式-4-羟基-L-脯氨酸先甲化得到化合物2，然后用 S-p-甲基苄氧羰基-4，6-二甲基-2-巯基嘧啶基MZ-SDP)保护吡咯烷上的氨基，再用甲基磺酰氯酰化得到甲磺酸酯4，然后用三苯甲基硫化钠得到构型反转顺式-N-(4-甲基苄氧羰基)-4-(三苯甲硫代)-L-脯氨酸甲酯5再用LBH₄还原甲酯5得醇6，然后在甲磺酰化得化合物 7，化合物 7 和邻苯二酰亚胺钾缩合得8，用肼肼解得吡咯烷9，再与N-(4-甲基苄氧羰基)氨磺酰氯缩合得氨基磺酸胺 10，用硝酸银和吡啶脱去三苯甲基保护基得到 11，再与(1R，5S，6S)-2-(二苯氧基磷酰氧基)-6- [1（R)羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸对甲氧苄酯12缩合得到多尼培南前体，用AlC1₃苯甲醚脱去PMB和PMZ 两个保护基，经过大孔吸附树脂层析得到多尼培南，见图。

2. 路线二

2.1 专利CN 105541846 A

发明公开了一种高纯度多尼培南的制备方法,包括以下步骤 :（1） 在铜盐和三乙胺存在下,将碳青霉烯双环母核与 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基 -4- 硫基 -2-(N- 氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和 1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应,加入水和乙酸乙酯搅拌,静置分层,乙酸乙酰层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯；（2） 将步骤（1）得到的产物、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中,氢气置换三次,加氢气反应,过滤,滤液浓缩,甲醇中重结晶,得多尼培南。

2.2 特征

（1）步骤一中,所述接触反应的条件包括先在10~15℃条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕,然后降温至-15~-10℃继续反应1~2小时，再次升温至10~15℃反应2~3小时。碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05~1.1:0.1~0.35:1.4~1.8。碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05:0.2:1.6。水和1,4-二氧六环的混合溶剂由体积比为1:10~15的水和1,4-二氧六环组成，二氯甲烷和石油醚的混合溶剂由体积比为1:5~8的二氯甲烷和石油醚组成。所述铜盐为氯化铜、硫酸铜或硝酸铜。

（2）所述四丁基氯化铵与(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比为0.5~0.7:1;每100g(1R,5S，6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯,0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为20~35mL。

（3）在步骤（2）中,通入氢气后釜内压力为1.5~3Mpa,25~50C反应2~4小时。

参考文献：

[1]欧懿. 新型碳青霉烯类抗生素多尼培南的合成工艺研究[D].南昌大学,2012.

[2]马矜烁. 新型碳青霉烯类抗生素多尼培南的合成[D].河南师范大学,2012.

[3] 青岛麦瑞特医药技术有限公司. 一种高纯度多尼培南的制备方法:CN201610080366.3[P]. 2016-05-04.