如何制备S-倍他洛尔? ¹

O-去甲基美托洛尔是一种用于制备S-倍他洛尔的医药中间体。S-倍他洛尔是一种选择性β1受体阻滞药，不会阻断β2受体，同时具有钙离子拮抗作用，无内源性拟交感活性(ISA)，并具有一定的膜稳定作用(MSA)。S-倍他洛尔是倍他洛尔的主要心脑血管活性成分，而R-倍他洛尔通常会引起副作用。

制备方法

制备S-倍他洛尔的方法如下：

首先，将化合物3即O-去甲基美托洛尔（12.19g，0.051mol）与Ac2O反应，得到化合物4（14.86g，0.041mol），产率为92％。

然后，将底物4以52％的摩尔比转移到化合物5中，并以48％的摩尔比转移到化合物6中。化合物6是所需的S异构体。从底物4中得到0.59g的化合物5（ee 95％），产率为51.2％，从4g底物中得到0.68g的化合物6，产率为47.5％。这个过程中使用了Rhodotorula mucilaginosa DQ832198菌株作为生物催化剂，用于动力学拆分关键的乙酰化中间体4。与以前报道的方法相比，这种方法提供了高对映选择性，并且使用的催化剂成本较低。

最后，将化合物6通过氢氧化钠水解得到中间体7，中间体7与苯甲醛反应得到中间体8，中间体8经过钠氢拔氢后与溴甲基环丙烷发生亲核取代并脱保护，最终得到S-倍他洛尔。

参考文献

[1] Li Y H , Huang L H , Liu H M . Chemoenzymatic Route to S-Betaxolol[J]. Synthetic Communications, 2011, 41(16):2468-2474.