卡博替尼是一种重要的药物，其苹果酸盐的合成方法的研究对于推动该药物的生产和应用具有重要意义。
简述：苹果酸卡博替尼是卡博替尼的苹果酸盐。卡博替尼(Cabozantinib)商品名为COMETRIQ，由Exelixis公司开发，于2012年11月获美国FDA批准上市，是一种酪氨酸激酶(包括MET，VEGFR2，RET，Kit和Flt3)抑制剂，其口服可潜在地治疗多种癌症，尤其是甲状腺髓样癌(MTC)和转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
合成：
以6，7-二甲氧基喹啉-4-醇2为起始原料，经氯代、醚化、酰胺化、成盐等反应制备目标产物卡博替尼苹果酸盐。此方法操作简单，反应条件温和，收率高(总收率为75.4%)，纯度高(99.5%)，产品易于纯化，适合工业化生产。具体如下：
（1）中间体3的合成
在100 mL的四口瓶中依次加入三氯氧磷(18.68 g，0.12 mol)和6，7-二甲氧基喹啉-4-醇2(5.0 g，0.024 mol)，控制内温不超过60 ℃，加毕，加热至105 ℃，反应4 h。反应毕，降至室温，滴加5 mL去离子水，用20%氢氧化钠水溶液调至pH=6-7，室温搅拌2 h，析出固体，过滤，滤饼用50 mL去离子水洗涤，滤饼在60 ℃下真空干燥，得到中间体3，收率89.6%。m.p.130.9～131.2 ℃；
（2）中间体4的合成
将N，N-二甲基乙酰胺(DMA)（50 mL）、叔丁醇钾（4.0 g）、对氨基苯酚（2.9 g，0.026 mol）和中间体3（4.0 g，0.017 mol）依次加入通入氮气的100 mL四口瓶中，加热至100℃反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至50℃以下，倒入水中，降温至0℃，搅拌3小时，析出固体，经过滤，用30 mL水洗涤滤饼，在50℃下真空干燥，得到中间体4，收率为92.7%。其熔点为207.4～209.9℃。
（3）卡博替尼6的合成
在100 mL的反应瓶中依次加入中间体4(2.0 g，0.07 mol)、DMF(20 mL)、EDCI(1.9 g，0.01 mol)和HOBt(1.4 g，0.01 mol)。将1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(1.7 g，0.07mol)溶解在80 mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，滴加到上述反应瓶中，在25 ℃下，反应6 h。反应毕，用20%的氢氧化钠水溶液调节反应液的pH ≈ 9，滴加入40 mL水，控制温度≤30 ℃，搅拌2 h，过滤，滤饼用20 mL水洗涤，在50 ℃下真空干燥，得到卡博替尼6，产率为94.3%，纯度为98.8%。
（4）卡博替尼苹果酸盐1的合成
将卡博替尼6（2.0 g，0.004 mol）、S-苹果酸（0.64 g，0.05 mol）和80%浓度乙醇（30 mL）依次加入100 mL的反应瓶中，加热回流2小时。然后进行梯度降温至20℃（每隔20℃搅拌1小时），加入10 mL水，再降温至0℃搅拌2小时，过滤，用60 mL的80%乙醇洗涤滤饼，然后在50℃下真空干燥，得到卡博替尼苹果酸盐1，产率为96.3%，纯度为99.5%。
参考文献：
[1]李伟,蔡志强,李帅.卡博替尼苹果酸盐的合成工艺改进[J].应用化工,2021,50(S2):420-423+432.DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2021.s2.089.
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