本文旨在介绍合成1-氯乙基异丙基碳酸酯的方法及其在有机合成中的应用。
背景：1-氯乙基异丙基碳酸酯是头孢泊肟酯4位侧链中间体。
头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil?cs807）是由日本三共公司1985年开发研究的一种口服吸收的广谱第三代头孢菌素酯衍生物。为一酯型前药，体内脱酯得其活性代谢产物头孢泊肟（cefpodoxime?cpdx）而发挥作用。其抗菌活性较头孢克洛、头孢呋辛、头孢克肟为优，且剂量小，服用次数少，口服方便，耐受性好，符合我国国情，有很大开发价值。
1-碘乙基异丙基碳酸酯是合成头孢泊肟酯的重要中间体，因此，1-碘乙基异丙基碳酸酯的合成也受到了广泛的关注，其中报道最多的是利用1-氯乙基异丙基碳酸酯与碘化钠进行碘交换反应的方法来合成。
1. 合成：共分为两步，具体步骤如下：
1.1 1-氯乙基氯甲酸酯的制备
在装有搅拌器、温度计的250 ml三口烧瓶中加入95 ml (约1 mol) 氯甲酸乙酯、100 ml (约1.2 mol) 磺酰氯和0.5 g过氧化二苯甲酰 (BPO) , 搅拌、加热回流反应7～8 h, 常压分馏, 收集115～138 ℃的馏分, 产物经气相色谱分析, 1-氯乙基氯甲酸酯的含量为90%, 收率为45%。
1.2 1-氯乙基异丙基碳酸酯的制备
在装有搅拌器、温度计、在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500 ml三口烧瓶中加入135 ml异丙醇和2.2.1中所得到的1-氯乙基氯甲酸酯, 降温至0 ℃, 控制温度在0～5 ℃范围内滴加72 ml吡啶, 滴完后继续搅拌反应4 h, 反应液依次用水、食盐水、5%KHSO4溶液洗涤至弱酸性, 最后用水洗至中性, 分出有机相, 用无水硫酸镁干燥, 减压蒸馏收集89～101 ℃(10 kPa) 的馏分, 产物经气相色谱分析, 含量为96%, 产率为52%。
2. 合成1-碘乙基异丙基碳酸酯：
2.1祝占根等人以乙酸异丙酯为溶剂，无水氯化钙为干燥剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，1-氯乙基异丙基碳酸酯与碘化钠直接反应得到1-碘乙基异丙基碳酸酯，纯度93%（GC面积归一法），收率74%。方法操作简便，溶剂毒性低、易回收，成本低，产物纯度高，适合工业生产。
具体步骤为：在500 mL圆底烧瓶中加入100 g乙酸异丙酯，常温下加入29.2 g（0.195 1 mol）碘化钠，2.0 g （0.022 5 mol）无水氯化钙，2.5 g（0.007 8 mol）四丁基溴化铵和25.0 g（0.150 1mol）1-氯乙基异丙基碳酸酯。在回流状态下保温反应3 h，加入100 mL纯化水和5 g硫代硫酸钠搅拌15 min后，静置分层，得到油层加入20 g饱和氯化钠溶液，静置分层。得到油层，蒸馏除去有机溶剂，得到30.7 g 浅黄色化合物1，纯度93%（GC，面积归一法），收率74%（n／n）。
2. 杜敬星等人报道了以甲苯为反应介质 ,以四丁基溴化铵作相转移催化剂 ,由 1-氯乙基异丙基碳酸酯合成 1-碘乙基异丙基碳酸酯的工艺条件。
具体步骤如下：在250 ml圆底烧瓶中加入10 g1-氯乙基异丙基碳酸酯、28 g碘化钠、125 ml甲苯和0.7 g四丁基溴化铵, 加热至110 ℃回流反应7 h, 反应液冷却, 然后分别用100 ml水、80 ml 10% Na2S2O3溶液、80 ml饱和食盐水洗涤, 用无水硫酸镁干燥, 减压蒸出溶剂, 然后再在2.7 kPa下收集60～75 ℃的馏分。
参考文献：
[1]祝占根,单帅峰,金俊涛等. 1-碘乙基异丙基碳酸酯的制备 [J]. 精细化工中间体, 2019, 49 (03): 28-30. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2019.03.008
[2]杜敬星,肖孝辉,刘俊华等. 1-碘乙基异丙基碳酸酯的合成 [J]. 精细化工中间体, 2003, (05): 30-31+58. DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2003.05.011
[3]李似姣. 合成头孢泊肟酯中间体的气相色谱跟踪分析 [J]. 中国抗生素杂志, 2003, (06): 344-346+382.
[4]宫平,王钝,李雯. 头孢泊肟酯侧链的合成研究——1-氯乙基异丙基碳酸酯的制备 [J]. 沈阳药科大学学报, 1998, (03): 53-54.
1
