5-氟-2-甲氧基苯酚是一种重要的农药、医药中间体,可用于合成治疗高血压药物阿里克仑。本文将介绍三种主要的合成路线。
5-氟-2-甲氧基苯酚有三条主要的合成路线:
(1) 以邻甲氧基苯酚为原料,对酚羟基进行磺酰基保护,然后进行溴化反应,最后脱保护合成。这条路线中所用的溴化试剂价格较高。
(2) 以5-溴-2-甲氧基苯甲醛为原料进行合成,但是该原料本身价格较高。
(3) 以2,4-二溴苯甲醚为原料,在丁基锂和三甲氧基硼的作用下合成5-氟-2-甲氧基苯酚。然而,该路线的反应条件较苛刻,原料不易获得。
本实验所使用的主要仪器包括wRS-2A型熔点测定仪、500兆核磁共振仪和元素分析仪。所使用的试剂包括邻甲氧基苯酚、溴紊素和其他分析纯或化学纯试剂。
在3000 mL四口烧瓶中加入124.0 g(1 mol)邻甲氧基苯酚,2000 mL醋酸酐,在强烈搅拌下滴加10 mL浓硫酸,混合物升温到100 ℃反应6 h,然后冷却到25 ℃,取样GC检测原料已反应完全,用2000 mL二氯甲烷萃取两次,二氯甲烷层用500 mL饱和食盐水洗涤一次,回收溶剂二氯甲烷,得到淡黄色液体160.6 g,收率96.6%。
在500 mL四口烧瓶中加入150 g (0.9 mol)乙酰愈创木酚,冰醋酸240 mL,碘2.5 g(0.01 mol),在25℃搅拌下滴加液溴160 g(2 mol),滴加完毕后加热到100℃反应10 h,反应混合物冷却到室温,用3000 mL乙酸乙酯萃取两次,合并乙酸乙酯层,用500 mL饱和亚硫酸钠洗涤,然后用500 mL饱和食盐水洗涤,回收乙酸乙酯得到粗品,淡黄色胶状物180.0 g,纯度98.3%,收率80.2%。
在实验过程中发现,水体系需要的温度较高,水的量过多会给后处理带来困难,难以萃取。因此,减少水的用量对于产品与后处理都有重要作用。纯粹的甲醇反应效率较低,反应时间较慢。而甲醇/水混合溶剂的反应体系能顺利脱乙酰基,反应速率大幅度提高,水解程度得到较好的控制。
本文改进了以邻甲氧基苯酚为原料合成5-氟-2-甲氧基苯酚的路线,采用乙酰基保护、液浪直接溴化和脱乙酰基的方法,总收率为64.3%。利用此法合成的5-氟-2-甲氧基苯酚在目前市场上具有一定的竞争优势。
[1]. 张海燕, 史月丽, 王香善,等. 5-溴-2-甲氧基苯酚的合成方法。