如何制备3-氯-2-甲氧基苯甲酸? ¹

背景及概述

3-氯-2-甲氧基苯甲酸是一种苯甲酸类化合物，广泛应用于有机合成领域。

制备方法

制备3-取代的2-甲氧基苯甲酸的一般方法是将邻茴香酸与亲电子试剂反应，经过一系列后处理步骤得到目标产物。

具体制备步骤如下：

首先，在搅拌的-78℃的n-BuLi/t-BuOK（1：1,12mmol）的THF（30mL）溶液中滴加邻茴香酸（0.46g，3mmol）的THF（5mL）溶液。在-78℃下搅拌2小时后，用亲电子试剂（18mmol）的THF（5mL）溶液淬灭反应混合物。保持搅拌1小时，并将得到的混合物温热至室温并用水（30mL）水解。将水层用乙醚（2×30mL）洗涤，用（2M）HCl水溶液酸化至pH达到1，并用乙醚（3×30mL）萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗苯甲酸。最后，通过色谱法或分级结晶纯化，得到3-氯-2-甲氧基苯甲酸。

3-氯-2-甲氧基苯甲酸的制备方法与上述一般程序类似，只需将重结晶的邻茴香酸（1,0.46g，3mmol）的THF溶液滴加到搅拌的-78℃的n-BuLi/t-BuOK（1：1,12mmol）溶液中，然后进行后处理和纯化步骤，最终得到目标产物。

3-氯-2-甲氧基苯甲酸的产率为39％，为黄色固体，熔点为114-116℃。其核磁共振（NMR）和红外光谱（IR）数据也可用于鉴定。

应用领域

3-氯-2-甲氧基苯甲酸在制药领域有广泛的应用。例如，它可用于制备杂环稠合的螺[色烯 - 哌啶]衍生物类离子通道调节剂。

具体制备方法如下：

将9-氮杂-1-甲基-1H-螺[苯并[4,3-c]吡唑-4,4'-哌啶]、3-氯-2-甲氧基苯甲酸、HATU和DIPEA的DMF溶液在室温下搅拌16小时。通过高效液相色谱法（HPLC）纯化，得到产物的盐酸盐。最后，通过一系列后处理步骤，得到（3-氯-2-甲氧基苯基）（1-甲基螺[[1]苯并吡喃并[4，3 C]吡唑-4（1H），4'-哌啶] - 1'-基）甲酮。

主要参考资料

[1] Journal of Organic Chemistry, 72(9), 3419-3429; 2007

[2] PCT Int. Appl., 2011140425, 10 Nov 2011